Desordenes del complemento y síndrome hemolítico urémico
El síndrome hemolítico urémico se
caracteriza por una triada de anemia hemolítica no inmune, trombocitopenia y
falla renal, con un común de nominador en el marco de la microangiopatia y la
lesión endotelial, en niños cerca del 90% del SHU esta mediado por la toxina
Shiga (verocitoxina) y es referido como SHU típico. El 10% de los casos se
clasifican como SHU atípico el cual tiene un mal pronóstico comparado con el
típico; sin embargo el termino atípico comprende varias causas incluyendo el Streptococcus pneumoniae, el SHU mediado
por complemento, medicamentos, enfermedades autoinmunes, embarazo y déficit de
cobalamina.
En la revisión actual se hablara
acerca del SHU mediado por complemento (SHUa, en el cual se han encontrado
diversas mutaciones genéticas en las proteínas reguladoras del complemento en
pacientes con SHUa familiar y esporádico. Es importante resaltar que a pesar de
los avances en el conocimiento de la fisiopatología de este síndrome y su
importancia clínica, aproximadamente el 50% de los pacientes con SHUa
desarrollan enfermedad renal crónica y la mortalidad se acerca al 25%.
CASCADA DEL COMPLEMENTO Y REGULACION
Existen diferentes mecanismos de
defensa inmunológicos para proteger al individuo de patógeno y es acá donde el
complemento tiene una función fundamental en el marco de la inmunidad innata
que genera un reconocimiento y eliminación rápida de los patógenos; el sistema
de complemento consiste en un complejo proteico de más de 30 proteínas que son
sintetizadas en su mayoría a nivel hepático, y distribuidas a raves del plasma
y las superficies celulares. El sistema de complemento tiene tres funciones
principales: 1. Lisis celular por opsonización, 2. Generación de mediadores
inflamatorios y 3. Modulación de la respuesta inmune adaptativa. La activación
del sistema de complemento es crucial y ocurre por tres diferentes vías que
convergen en la formación de la convertasa de C3:
·
Vía clásica: el complejo C1 es activado por el
complejo antígeno-anticuerpo, y se genera un clivaje secuencial de C4 y C2 lo
que genera la formación de CAbC2a, el cual es designado como la convertasa de
C3
·
En la vía de las léctinas, los residuos de
manosa en las superficies bacterianas se unen a la lecitina de unión a la
manosa y sus proteasas asociadas, lo que genera el clivaje de C4 y C2, dando
lugar a la convertasa de C3, la cual cliva el C3 a C3b, el cual se une a la
convertasa de C3 y forma la convertasa de C5
·
La vía alterna del complemento es única debido a
los niveles continuos de hidrolisis de C3 en el plasma, con la subsecuente
producción de C3b el cual se une al patógeno, permitiendo la unión del Factor
B, complejo clivado por el factor D a C3bBb, la convertasa C3 de esta vía,
además el C3b se puede unir a la convertasa de C3 para generar C5 convertasa.
Esta última tanto de la vía alterna como de la clásica activan a C6, C7,C8 y C9
y forman el complejo de ataque a membrana (CAM), que causa la lisis celular.
La regulación
de la activación del complemento es crucial para evitar auto lesión, para ello
existen proteínas tanto reguladores de fase liquida como reguladores de
superficie celular según su sitio de expresión; en la vía clásica y de las
léctinas el inhibidor de estearasa de C1 tiene un papel importante al inactivar
las proteasas incluyendo C1r y C1s, así mismo en la vía común del complemento,
la proteína 1 relacionada con el factor H regula la convertasa de C5; por otro
lado el CD59 o protectina inhibe al MAC, al igual que la vitronectina y la
clusterina.
GENÉTICA Y PATOGÉNESIS DEL SHUa
Como se
mencionó anteriormente la vía alterna del complemento permanece continuamente
activada al menos en niveles bajos, por ende la alteración de la función o a
deficiencia de las proteínas reguladoras de la vía alterna permiten una
generación continua de convertasa C3 y C5, dando lugar a la formación del CAM;
esta activación no inhibida de la cascada del complemento en el endotelio
vascular y en las plaquetas generan un estado protrombotico que permite el
desarrollo de microangiopatía trombótica y ciertos lechos vasculares son más susceptibles
al daño que otros.
En los
pacientes con SHUa se han encontrado mutaciones del factor H, del factor I, del
factor B, del C3 las cuales se expresan en el 50% de los pacientes de SHUa;
otro 10% se debe a auto anticuerpos contra el factor H del complemento; del 10-15% tienen mutaciones combinadas y el
30-40% restante no tienen mutaciones identificadas.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
La edad de
presentación es variable sin embargo el pico más común es durante la infancia,
parece no haber diferencia en la incidencia o prevalencia del SHU según el sexo
cuando se da en la infancia, sin embargo en la adultez el SHUa es más común en
las mujeres.
En la mayoría
de los niños el inicio del SHUa esta mediado por un proceso infeccioso como una
infección del tracto respiratorio superior, fiebre o gastroenteritis. En los
adolescentes o en los adulos el embarazo es un evento iniciador así como la
vacunación y la infección por estreptococo. El inicio del SHUa puede ser súbito
o insidiosos y los niños se presentan con palidez, letargia y disminución del
gasto urinario; la mayoría de los pacientes tienen hipertensión severa.
En general el pronóstico
de los pacientes con SHUa es malo, más del 60% de los pacientes con mutaciones
del CFH, CFI, C3, CFB y THBD, mueren o desarrollan enfermedad renal crónica un
año.
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
La anemia
hemolítica microangiopática, la trombocitopenia y la uremia son los componentes
clásicos de la triada del SHU, se evidencia elevación de la LDH y disminución
de la haptoglobina. Además se debe medir niveles séricos de C3, C4 asi como
nieveles de reguladores del complemento CFH, CFI, CFB y anticuerpos anti-CFH,
adicionalmente se deben hacer pruebas genéticas para evidenciar las mutaciones.
TRATAMIENTO
Se debe hacer
terapia de soporte que incluye el manejo de la hipertensión, la terapia de
reemplazo renal y la corrección de la anemia
y las anormalidades electrolíticas, así como una nutrición adecuada, la
terapia de recambio plasmático es la primera línea de tratamiento en niños con
SHUa y se debería iniciar tan pronto como el diagnóstico se haga, pues el
recambio plasmático remueve los factores del complemento mutantes y/o los
autoanticuerpos.
