Desordenes del complemento y síndrome hemolítico urémico

El síndrome hemolítico urémico se caracteriza por una triada de anemia hemolítica no inmune, trombocitopenia y falla renal, con un común de nominador en el marco de la microangiopatia y la lesión endotelial, en niños cerca del 90% del SHU esta mediado por la toxina Shiga (verocitoxina) y es referido como SHU típico. El 10% de los casos se clasifican como SHU atípico el cual tiene un mal pronóstico comparado con el típico; sin embargo el termino atípico comprende varias causas incluyendo el Streptococcus pneumoniae, el SHU mediado por complemento, medicamentos, enfermedades autoinmunes, embarazo y déficit de cobalamina. 

En la revisión actual se hablara acerca del SHU mediado por complemento (SHUa, en el cual se han encontrado diversas mutaciones genéticas en las proteínas reguladoras del complemento en pacientes con SHUa familiar y esporádico. Es importante resaltar que a pesar de los avances en el conocimiento de la fisiopatología de este síndrome y su importancia clínica, aproximadamente el 50% de los pacientes con SHUa desarrollan enfermedad renal crónica y la mortalidad se acerca al 25%.

CASCADA DEL COMPLEMENTO Y REGULACION

Existen diferentes mecanismos de defensa inmunológicos para proteger al individuo de patógeno y es acá donde el complemento tiene una función fundamental en el marco de la inmunidad innata que genera un reconocimiento y eliminación rápida de los patógenos; el sistema de complemento consiste en un complejo proteico de más de 30 proteínas que son sintetizadas en su mayoría a nivel hepático, y distribuidas a raves del plasma y las superficies celulares. El sistema de complemento tiene tres funciones principales: 1. Lisis celular por opsonización, 2. Generación de mediadores inflamatorios y 3. Modulación de la respuesta inmune adaptativa. La activación del sistema de complemento es crucial y ocurre por tres diferentes vías que convergen en la formación de la convertasa de C3:

·         Vía clásica: el complejo C1 es activado por el complejo antígeno-anticuerpo, y se genera un clivaje secuencial de C4 y C2 lo que genera la formación de CAbC2a, el cual es designado como la convertasa de C3

·         En la vía de las léctinas, los residuos de manosa en las superficies bacterianas se unen a la lecitina de unión a la manosa y sus proteasas asociadas, lo que genera el clivaje de C4 y C2, dando lugar a la convertasa de C3, la cual cliva el C3 a C3b, el cual se une a la convertasa de C3 y forma la convertasa de C5

·         La vía alterna del complemento es única debido a los niveles continuos de hidrolisis de C3 en el plasma, con la subsecuente producción de C3b el cual se une al patógeno, permitiendo la unión del Factor B, complejo clivado por el factor D a C3bBb, la convertasa C3 de esta vía, además el C3b se puede unir a la convertasa de C3 para generar C5 convertasa. Esta última tanto de la vía alterna como de la clásica activan a C6, C7,C8 y C9 y forman el complejo de ataque a membrana (CAM), que causa la lisis celular.

La regulación de la activación del complemento es crucial para evitar auto lesión, para ello existen proteínas tanto reguladores de fase liquida como reguladores de superficie celular según su sitio de expresión; en la vía clásica y de las léctinas el inhibidor de estearasa de C1 tiene un papel importante al inactivar las proteasas incluyendo C1r y C1s, así mismo en la vía común del complemento, la proteína 1 relacionada con el factor H regula la convertasa de C5; por otro lado el CD59 o protectina inhibe al MAC, al igual que la vitronectina y la clusterina.

GENÉTICA Y PATOGÉNESIS DEL SHUa

Como se mencionó anteriormente la vía alterna del complemento permanece continuamente activada al menos en niveles bajos, por ende la alteración de la función o a deficiencia de las proteínas reguladoras de la vía alterna permiten una generación continua de convertasa C3 y C5, dando lugar a la formación del CAM; esta activación no inhibida de la cascada del complemento en el endotelio vascular y en las plaquetas generan un estado protrombotico que permite el desarrollo de microangiopatía trombótica y ciertos lechos vasculares son más susceptibles al daño que otros.

En los pacientes con SHUa se han encontrado mutaciones del factor H, del factor I, del factor B, del C3 las cuales se expresan en el 50% de los pacientes de SHUa; otro 10% se debe a auto anticuerpos contra el factor H del complemento;  del 10-15% tienen mutaciones combinadas y el 30-40% restante no tienen mutaciones identificadas.

PRESENTACIÓN CLÍNICA

La edad de presentación es variable sin embargo el pico más común es durante la infancia, parece no haber diferencia en la incidencia o prevalencia del SHU según el sexo cuando se da en la infancia, sin embargo en la adultez el SHUa es más común en las mujeres.

En la mayoría de los niños el inicio del SHUa esta mediado por un proceso infeccioso como una infección del tracto respiratorio superior, fiebre o gastroenteritis. En los adolescentes o en los adulos el embarazo es un evento iniciador así como la vacunación y la infección por estreptococo. El inicio del SHUa puede ser súbito o insidiosos y los niños se presentan con palidez, letargia y disminución del gasto urinario; la mayoría de los pacientes tienen hipertensión severa.

En general el pronóstico de los pacientes con SHUa es malo, más del 60% de los pacientes con mutaciones del CFH, CFI, C3, CFB y THBD, mueren o desarrollan enfermedad renal crónica un año.

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

La anemia hemolítica microangiopática, la trombocitopenia y la uremia son los componentes clásicos de la triada del SHU, se evidencia elevación de la LDH y disminución de la haptoglobina. Además se debe medir niveles séricos de C3, C4 asi como nieveles de reguladores del complemento CFH, CFI, CFB y anticuerpos anti-CFH, adicionalmente se deben hacer pruebas genéticas para evidenciar las mutaciones.

TRATAMIENTO

Se debe hacer terapia de soporte que incluye el manejo de la hipertensión, la terapia de reemplazo renal y la corrección de la anemia  y las anormalidades electrolíticas, así como una nutrición adecuada, la terapia de recambio plasmático es la primera línea de tratamiento en niños con SHUa y se debería iniciar tan pronto como el diagnóstico se haga, pues el recambio plasmático remueve los factores del complemento mutantes y/o los autoanticuerpos.