Ácidos Grasos e Inflamación

Ácidos grasos su papel en la inflamación
La dieta occidental como es denominado el hábito dietario que seleccionan las personas en los países del nuevo mundo, implica en parte la génesis de una compleja e intrincada patología denominada, síndrome metabólico. En tanto que, la composición calórica y bioquímica de esta dieta varía desde una alta carga glicémica a un elevado contenido de ácidos grasos saturados. Las últimas tendencias en biología molecular alumbran el panorama al revelar los mecanismos que llevan a una mayor incidencia y prevalencia de sobrepeso en nuestra sociedad, además, de un elevado riesgo cardiovascular. En la siguiente revisión se recopilarán los avances en las investigaciones moleculares que permitirán darle a la fisiopatología del síndrome metabólico un significado más profundo.

El exceso de ácidos grasos en la célula induce varias vías metabólicas que conllevan a una alteración en la homeóstasis celular. La ceramida es un lípido que es producido en mayor cantidad en respuesta a las mayores concentraciones de ácidos grasos. Por sí misma es proapoptótica y antiproliferativa. La ceramida activa la proteín fosfatasa-2A (PP2A) y la proteínkinasaCζ(PKCζ), la primera inactiva a la ProteínKinasa B/Akt, y la segunda inhíbe su traslocación a la membrana, atenuando así la respuesta metabólica a la insulina. La ceramida bloquea también la traslocación de la proteína unidora de fosfatidilinositol 3,4,5trifosfato (PtdIns(3,4,5)P³), la cual es un receptor general para GRP1 el cual interviene con el transporte vesicular y remodelamiento de la membrana. Los niveles excesivos de ácidos grasos aumentan la lipogénesis, elevando así los niveles de diacilglicerol (DAG), Acil-CoA y Triacilglicerol (TAG). Los niveles elevados de DAG y Acil-CoA activan PKCδ y PKCθ los cuales inducen un programa que culmina en la activación de NK-Kβ, el cual induce la producción de citocinas pro-inflamatorias. 

El aumento de lípidos en el retículo endoplasmático (RE) induce una respuesta de estrés llamada unfolded protein response (UPR) que conlleva a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), que por sí mismas tienen un efecto deletéreo. Las ROS, al igual que TNFα  finalmente activarán a la kinasa c-Jun-N-terminal (JNK), que inducirán la activación de la proteína activadora-1 (AP-1). JNK y AP-1 tienen un efecto inhibidor sobre PPARγ, lo cual impide su función de diferenciación de adipocitos, de esta manera aumentando las concentraciones de ácidos grasos en cada adipocito y con esto, los efectos deletéreos de su exceso. Además de esto, se induce la síntesis de citocinas pro-inflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF-α). 

Las altas concentraciones de ácidos grasos en la sangre tienen la capacidad de unirse y activar al Toll-Like-receptor-4 (TLR-4), induciendo así la producción de citocinas pro-inflamatorias, por medio de la activación del NF-Kβ.El TLR-4, la IL-6, la IL-1B, el TNF- α  y la PKC- activan a dos serinkinasas: el inhibidor de NF-Kβ   (IKK), y a c-JUN NH2-kinasa terminal (JNK), los cuales fosforilan al  IRS en sus residuos se serina, haciendo que el IR no pueda interactuar con el IRS, desensibilizando de esta manera la respuesta a la insulina. Además de esto, JNK, IKK y PKC  promueven la expresión génica pro-inflamatoria a través de la activación de AP-1 y NK-Kβ, el cual también regula a la baja al PPARγ. De esta manera los ácidos grasos pasan a ser señales intracelulares que activan diversas cascadas cuyo objetivo es promover la inflamación y la insulinorresistencia Como se puede observar, la insulinorresistencia tiene su inicio en el tejido adiposo (predominantemente tejido adiposo visceral) y hace que sean requeridas mayores concentraciones de insulina para estimular la captación de ácidos grasos por el tejido adiposo. Lo cual induce una hiperinsulinemia inicial. Además de esto, la inflamación, que también ha comenzado en el tejido adiposo crea un cambio en el perfil de citocinas que perpetuará esta condición de insulinorresistencia e inflamación.