sábado, 8 de marzo de 2014

Formar el MHC-I no es tan fácil

El complejo de histocompatibilidad tipo 1 está diseñado para presentar patógenos intracelulares en la superficie de la membrana plasmática, en donde los linfocitos citotóxicos pueden detectarlo. La mayoría de los péptidos del MHC-I se derivan de proteínas citosólicas o nucleares, que son degradadas secuencialmente por el proteosoma y por peptidasas citosólicas. Cuando las proteínas son cortadas los péptidos resultantes se unen a chaperonas o a un transportador llamado el TAP que se localiza en la membrana del RE.

Cuando un péptido es transportado por el TAP al interior del RE se puede unir a chaperonas o a aminopeptidasas del RE. La PDI es una chaperona que une péptidos de distintas longitudes y secuencias, los péptidos que se unen a la PDI son protegidos de la degradación. Finalmente, los péptidos pueden ser rápidamente re-translocados en el citosol, esto con el fin de mantener una concentración baja de péptidos en el RE y de garantizar que solo los péptidos más nuevos permanezcan en él.

El MHC-I tiene que tener una alta afinidad por los péptidos debido a que estos permanecerán en la superficie de las APCs por días hasta que ellas migren a los nodos linfáticos a presentarlas. Solo los complejos que tengan una alta afinidad pueden llegar a la membrana plasmática. Para poder unir el péptido al MHC, se necesita del denominado complejo de carga de péptidos que está formado por las proteínas tapasina, calreticulina y la oxidorreductasa ERp57; estas proteínas se encargan del control de calidad. La PDI es muy importante en el ensamblaje del MHC, en los estudios cuando esta proteína es depletada se produce una acumulación de MHC-I. La PDI provee una actividad oxidorreductasa para permitir que el puente disulfuro que “amarra” el péptido deje de ser receptivo y se libere el péptido. En resumen, las proteínas PDI y ERp57 se colaboran para reducir y oxidar las interacciones entre el MHC y los péptidos anclados.


El CMV (Citomegalovirus) ha evolucionado para atacar la vía del MHC-I, su proteína US3 se une al TAP y a la tapasina. En las últimas investigaciones se ha visto que la US3 se une a la PDI reduciendo la capacidad de las células de presentar antígenos.


Cell 127, October 20, 2006 ©2006 Elsevier Inc.

domingo, 16 de febrero de 2014

Ácidos Grasos e Inflamación

Ácidos grasos su papel en la inflamación
La dieta occidental como es denominado el hábito dietario que seleccionan las personas en los países del nuevo mundo, implica en parte la génesis de una compleja e intrincada patología denominada, síndrome metabólico. En tanto que, la composición calórica y bioquímica de esta dieta varía desde una alta carga glicémica a un elevado contenido de ácidos grasos saturados. Las últimas tendencias en biología molecular alumbran el panorama al revelar los mecanismos que llevan a una mayor incidencia y prevalencia de sobrepeso en nuestra sociedad, además, de un elevado riesgo cardiovascular. En la siguiente revisión se recopilarán los avances en las investigaciones moleculares que permitirán darle a la fisiopatología del síndrome metabólico un significado más profundo.


El exceso de ácidos grasos en la célula induce varias vías metabólicas que conllevan a una alteración en la homeóstasis celular. La ceramida es un lípido que es producido en mayor cantidad en respuesta a las mayores concentraciones de ácidos grasos. Por sí misma es proapoptótica y antiproliferativa. La ceramida activa la proteín fosfatasa-2A (PP2A) y la proteínkinasaCζ(PKCζ), la primera inactiva a la ProteínKinasa B/Akt, y la segunda inhíbe su traslocación a la membrana, atenuando así la respuesta metabólica a la insulina. La ceramida bloquea también la traslocación de la proteína unidora de fosfatidilinositol 3,4,5trifosfato (PtdIns(3,4,5)P3), la cual es un receptor general para GRP1 el cual interviene con el transporte vesicular y remodelamiento de la membrana. Los niveles excesivos de ácidos grasos aumentan la lipogénesis, elevando así los niveles de diacilglicerol (DAG), Acil-CoA y Triacilglicerol (TAG). Los niveles elevados de DAG y Acil-CoA activan PKCδ y PKCθ los cuales inducen un programa que culmina en la activación de NK-Kβ, el cual induce la producción de citocinas pro-inflamatorias. 

El aumento de lípidos en el retículo endoplasmático (RE) induce una respuesta de estrés llamada unfolded protein response (UPR) que conlleva a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), que por sí mismas tienen un efecto deletéreo. Las ROS, al igual que TNFα  finalmente activarán a la kinasa c-Jun-N-terminal (JNK), que inducirán la activación de la proteína activadora-1 (AP-1). JNK y AP-1 tienen un efecto inhibidor sobre PPARγ, lo cual impide su función de diferenciación de adipocitos, de esta manera aumentando las concentraciones de ácidos grasos en cada adipocito y con esto, los efectos deletéreos de su exceso. Además de esto, se induce la síntesis de citocinas pro-inflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF-α). 

Las altas concentraciones de ácidos grasos en la sangre tienen la capacidad de unirse y activar al Toll-Like-receptor-4 (TLR-4), induciendo así la producción de citocinas pro-inflamatorias, por medio de la activación del NF-Kβ.El TLR-4, la IL-6, la IL-1B, el TNF- α  y la PKC- activan a dos serinkinasas: el inhibidor de NF-Kβ   (IKK), y a c-JUN NH2-kinasa terminal (JNK), los cuales fosforilan al  IRS en sus residuos se serina, haciendo que el IR no pueda interactuar con el IRS, desensibilizando de esta manera la respuesta a la insulina. Además de esto, JNK, IKK y PKC  promueven la expresión génica pro-inflamatoria a través de la activación de AP-1 y NK-Kβ, el cual también regula a la baja al PPARγ. De esta manera los ácidos grasos pasan a ser señales intracelulares que activan diversas cascadas cuyo objetivo es promover la inflamación y la insulinorresistencia Como se puede observar, la insulinorresistencia tiene su inicio en el tejido adiposo (predominantemente tejido adiposo visceral) y hace que sean requeridas mayores concentraciones de insulina para estimular la captación de ácidos grasos por el tejido adiposo. Lo cual induce una hiperinsulinemia inicial. Además de esto, la inflamación, que también ha comenzado en el tejido adiposo crea un cambio en el perfil de citocinas que perpetuará esta condición de insulinorresistencia e inflamación. 

sábado, 8 de febrero de 2014

Desordenes del complemento y síndrome hemolítico urémico
El síndrome hemolítico urémico se caracteriza por una triada de anemia hemolítica no inmune, trombocitopenia y falla renal, con un común de nominador en el marco de la microangiopatia y la lesión endotelial, en niños cerca del 90% del SHU esta mediado por la toxina Shiga (verocitoxina) y es referido como SHU típico. El 10% de los casos se clasifican como SHU atípico el cual tiene un mal pronóstico comparado con el típico; sin embargo el termino atípico comprende varias causas incluyendo el Streptococcus pneumoniae, el SHU mediado por complemento, medicamentos, enfermedades autoinmunes, embarazo y déficit de cobalamina. 
En la revisión actual se hablara acerca del SHU mediado por complemento (SHUa, en el cual se han encontrado diversas mutaciones genéticas en las proteínas reguladoras del complemento en pacientes con SHUa familiar y esporádico. Es importante resaltar que a pesar de los avances en el conocimiento de la fisiopatología de este síndrome y su importancia clínica, aproximadamente el 50% de los pacientes con SHUa desarrollan enfermedad renal crónica y la mortalidad se acerca al 25%.
CASCADA DEL COMPLEMENTO Y REGULACION
Existen diferentes mecanismos de defensa inmunológicos para proteger al individuo de patógeno y es acá donde el complemento tiene una función fundamental en el marco de la inmunidad innata que genera un reconocimiento y eliminación rápida de los patógenos; el sistema de complemento consiste en un complejo proteico de más de 30 proteínas que son sintetizadas en su mayoría a nivel hepático, y distribuidas a raves del plasma y las superficies celulares. El sistema de complemento tiene tres funciones principales: 1. Lisis celular por opsonización, 2. Generación de mediadores inflamatorios y 3. Modulación de la respuesta inmune adaptativa. La activación del sistema de complemento es crucial y ocurre por tres diferentes vías que convergen en la formación de la convertasa de C3:
·         Vía clásica: el complejo C1 es activado por el complejo antígeno-anticuerpo, y se genera un clivaje secuencial de C4 y C2 lo que genera la formación de CAbC2a, el cual es designado como la convertasa de C3
·         En la vía de las léctinas, los residuos de manosa en las superficies bacterianas se unen a la lecitina de unión a la manosa y sus proteasas asociadas, lo que genera el clivaje de C4 y C2, dando lugar a la convertasa de C3, la cual cliva el C3 a C3b, el cual se une a la convertasa de C3 y forma la convertasa de C5
·         La vía alterna del complemento es única debido a los niveles continuos de hidrolisis de C3 en el plasma, con la subsecuente producción de C3b el cual se une al patógeno, permitiendo la unión del Factor B, complejo clivado por el factor D a C3bBb, la convertasa C3 de esta vía, además el C3b se puede unir a la convertasa de C3 para generar C5 convertasa. Esta última tanto de la vía alterna como de la clásica activan a C6, C7,C8 y C9 y forman el complejo de ataque a membrana (CAM), que causa la lisis celular.

La regulación de la activación del complemento es crucial para evitar auto lesión, para ello existen proteínas tanto reguladores de fase liquida como reguladores de superficie celular según su sitio de expresión; en la vía clásica y de las léctinas el inhibidor de estearasa de C1 tiene un papel importante al inactivar las proteasas incluyendo C1r y C1s, así mismo en la vía común del complemento, la proteína 1 relacionada con el factor H regula la convertasa de C5; por otro lado el CD59 o protectina inhibe al MAC, al igual que la vitronectina y la clusterina.

GENÉTICA Y PATOGÉNESIS DEL SHUa
Como se mencionó anteriormente la vía alterna del complemento permanece continuamente activada al menos en niveles bajos, por ende la alteración de la función o a deficiencia de las proteínas reguladoras de la vía alterna permiten una generación continua de convertasa C3 y C5, dando lugar a la formación del CAM; esta activación no inhibida de la cascada del complemento en el endotelio vascular y en las plaquetas generan un estado protrombotico que permite el desarrollo de microangiopatía trombótica y ciertos lechos vasculares son más susceptibles al daño que otros.
En los pacientes con SHUa se han encontrado mutaciones del factor H, del factor I, del factor B, del C3 las cuales se expresan en el 50% de los pacientes de SHUa; otro 10% se debe a auto anticuerpos contra el factor H del complemento;  del 10-15% tienen mutaciones combinadas y el 30-40% restante no tienen mutaciones identificadas.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
La edad de presentación es variable sin embargo el pico más común es durante la infancia, parece no haber diferencia en la incidencia o prevalencia del SHU según el sexo cuando se da en la infancia, sin embargo en la adultez el SHUa es más común en las mujeres.
En la mayoría de los niños el inicio del SHUa esta mediado por un proceso infeccioso como una infección del tracto respiratorio superior, fiebre o gastroenteritis. En los adolescentes o en los adulos el embarazo es un evento iniciador así como la vacunación y la infección por estreptococo. El inicio del SHUa puede ser súbito o insidiosos y los niños se presentan con palidez, letargia y disminución del gasto urinario; la mayoría de los pacientes tienen hipertensión severa.
En general el pronóstico de los pacientes con SHUa es malo, más del 60% de los pacientes con mutaciones del CFH, CFI, C3, CFB y THBD, mueren o desarrollan enfermedad renal crónica un año.
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
La anemia hemolítica microangiopática, la trombocitopenia y la uremia son los componentes clásicos de la triada del SHU, se evidencia elevación de la LDH y disminución de la haptoglobina. Además se debe medir niveles séricos de C3, C4 asi como nieveles de reguladores del complemento CFH, CFI, CFB y anticuerpos anti-CFH, adicionalmente se deben hacer pruebas genéticas para evidenciar las mutaciones.
TRATAMIENTO
Se debe hacer terapia de soporte que incluye el manejo de la hipertensión, la terapia de reemplazo renal y la corrección de la anemia  y las anormalidades electrolíticas, así como una nutrición adecuada, la terapia de recambio plasmático es la primera línea de tratamiento en niños con SHUa y se debería iniciar tan pronto como el diagnóstico se haga, pues el recambio plasmático remueve los factores del complemento mutantes y/o los autoanticuerpos.

domingo, 26 de enero de 2014

La inmunidad TH2 está asociada con una reducción en el riesgo de infarto de miocardio y enfermedad cerebrovascular (T-Helper 2 Immunity is associated With Reduced Risk of Myocardial Infarction and Stroke)

 La inmunidad TH2 está asociada con una reducción en el riesgo de infarto de miocardio y enfermedad cerebrovascular (T-Helper 2 Immunity is associated With Reduced Risk of Myocardial Infarction and Stroke)


La ateroesclerosis es una enfermedad crónica dada por la acumulación y posterior oxidación de las lipoproteínas en la pared endotelial de las arterias de grande y mediano calibre que aumenta y se propaga en el tiempo secundario a un proceso inflamatorio; diversos estudios evidencian que dicho proceso está mediado por la inmunidad adaptativa y adquirida que se monta frente a antígenos propios de la pared del vaso que sufren modificación oxidativa por las LDL. Estas conclusiones están en el marco de que los antígenos son presentados a las células T CD4+ por medio de las células dendríticas y las células presentadoras de antígeno , para que asi se diferencien en diferentes subtipos TH1, TH2, TH17 y T reguladores, dependiendo de las moléculas coestimuladoras y las citoquinas expresadas por las células presentadoras de antígeno; de esta forma se ha visto que las TH1 y TH17 son proinflamatorias, las TH2 apoyan el proceso de las células B y por ende la producción de antígenos, y las T reguladoras , controlan y suprimen la actividad de los linfocitos T autoreactivos.
Lo anterior es clave para entender que el modo de diferenciación de los LsT CD4+ en respuesta a la presentación de los antígenos de la placa ateromatosa, tiene un papel importante en determinar la inflamación de la placa y subsecuentemente la progresión de la enfermedad; de esta forma en modelos animales se ha demostrado que los TH1 son proaterogénicos pues expresan IFN-ƴ el cual ha demostrado esta característica pues ratones experimentales modificados genéticamente para que no sean capaces de expresar esta proteína o su receptor, desarrollan en menor medida ateroesclerosis. Además se ha visto que en los análisis de la expresión de citoquinas en las placas ateromatosas humanas predominan las citoquinas dependientes de TH1 ya que las células T de las placas producen IFN-ƴ al entrar en contacto con las LDL oxidadas de las placas; por otro lado las células TH2 tienen un papel ambiguo pueden ser aterogénicas o no, y esto depende de la citoquina en cuestión, de esta forma se ha observado que la IL4 tiene un papel generador de ateromas, mientras que la IL5 es protectora pues tiene la habilidad de estimular la liberación de anticuerpos naturales específicos por parte de las células B contra fosfolípido, y así inhiben la captación de LDL oxidado por parte de los macrófagos y facilitan la depuración de células apoptóticas. Las células TH17 no tienen un rol claro pues parecen tener un modo protector por medio de la liberación de proteínas antiinflamatorias así como la IL10 y el control que se ejerce así sobre los linfocitos autorreactivos.  

La anterior información es una evidencia clara del papel del sistema inmunológico en la generación de ateromatosis como en el control y protección frente a la misma, esta información es una herramienta importante para realizar más investigación en el campo con el fin de definir a los linfocitos T y sus subtipos como factores pronósticos con valores predictivos positivos o negativos en el desarrollo de la ateroesclerosis, y de esta forma generar protocolos de screening y diagnóstico midiendo estas subpoblaciones celulares  y de esta forma haciéndolos una herramienta diagnóstica y pronóstica en la enfermedad cardiovascular, buscando hacer un impacto positivo en la historia natural de dicha enfermedad, dando lugar a intervenciones terapéuticas más tempranas que modifiquen el estilo de vida de los pacientes y generando estrategias de prevención primaria y secundaria con base en el conteo de estos linfocitos. 

sábado, 2 de noviembre de 2013

DERMATITIS ATÓPICA

La dermatitis atópica es una enfermedad común de la piel que se asocia con otros desordenes atópicos como la rinitis alérgica y es asma. Sus manifestaciones clínicas varían con la edad, así en la infancia temprana las lesiones eccematosas usualmente se dan en las mejillas y en el cuero cabelludo, que son muy pruriginosas y dan lugar a laceraciones y a formación de costras. Durante la infancia media, las lesiones se ubican en los pliegues flexores y en la parte posterior de las extremidades. En la adolescencia y en la edad adulta se generan placas liquenificadas que afectan los pliegues flexores, la cabeza y el cuello. Es importante resaltar que durante todas las anteriores etapas de la vida el cuadro clínico se caracteriza por un prurito de moderado a severo que se empEora en las noches y causa alteraciones del sueño, lo que afecta negativamente la calidad de vida del paciente.  El marco de la dermatitis atópica es una forma crónica de inflamación de la piel con alteración de la barrera mecánica cutánea que culmina en piel seca y la sensibilización mediada por Ig E a ciertas comidas y alérgenos ambientales , así existen dos hipótesis que hablan acerca del mecanismo fisiopatológico de la dermatitis atópica, la primera propone que el defecto primario reside en una alteración inmunológica que causa sensibilización mediada por Ig-E, con disfunción de la barrera epitelial como consecuencia de la inflamación localizada. La segunda hipótesis afirma que existe un defecto intrínseco de las células epiteliales con disfunción de la barrera secundaria, y por ende los cambios inmunológicos observados son epigenéticos.


Mecanismos fisiopatológicos de la dermatitis atópica
El mecanismo inicial que induce la inflamación de la piel en pacientes con dermatitis atópica es desconocido.  El mecanismo de aparición  puede ser secundario al rascado inducido por neuropeptidos, irradiación o prurito, el cual permite la liberación de citoquinas proinflamatorias a partir de los keratinocitos; o pueden ser mediados por las células T por medio de reacciones independientes de IgE a alérgenos presentes en la barrera de la piel alterada o en la comida. 
La disfunción de la barrera epidérmica es un prerrequisito para la penetración de alérgenos de alto peso molecular, productos del polvo casero, microbios y alimentos. Diferentes moléculas en el polen y en alérgenos de los alimentos conducen a las células dendríticas a facilitar una polarización de las células Th2; existe gran cantidad de células T en la piel cerca de dos veces el número en la circulación. Además los keratinocitos en la piel atópica producen grandes cantidades de interleucina 7 parecida a la lipoproteína estromal tímica que señaliza a las células dendríticas para dirigir la polarización Th2; produciendo diferentes citoquinas y quimioquinas y de esta forma alterando la inmunidad adaptativa, el fenotipo de los monocitos circulantes y el incremento en la producción de Ig-E2 en la dermatitis atópica. Todas estas señales aumentan la polarización Th2 y por ende la piel actúa como un punto de entrada para la sensibilización atópica y adicionalmente provee señales para la sensibilización a nivel pulmonar y/o intestinal. El antígeno especifico de Ig-E es la estructura de principal reconocimiento sobre los mastocitos y basófilos, lo que funciona también como instrumenta para la tolerancia a alérgenos específicos o a mecanismos antiinflamatorios. 
Las células dendríticas epidérmicas en la dermatitis atópica comparten IgE y expresan sus receptores de alta afinidad FcERI.  En las lesiones de la piel las células dendríticas dellinaje plasmacitoide que tienen actividad antiviral por su producción de interferón alda están casi ausentes; en contraste existen dos tipos de células del linaje mieloide: las células de Langerhans y las células dendríticas inflamatorias epidérmicas. Se ha evidenciado en la dermatitis atópica existe un gran número de FcRI en ambos tipos celulares, promoviendo de esta forma el aumento en la presentación de alérgenos a Th1 y Th2., en el momento en que la IgE se fija al FcRI estas células producen Il-16 que recluta células T CD4 + a la piel, adicionalmente las células de Langerhans contribuyen a la polarización de las Th2 por medio de mecanismos aún desconocidos, y las células dendríticas inflamatorias contribuyen a la polarización de las Th1 por medio de la producción de Il-12 e IL-18, y liberando citoquinas proinflamatorias.
Por otro lado es importante reconocer que durante la fase aguda de las lesiones se evidencian IL-4, IL-5 y 13 interleucinas pertenecientes a una respuesta de predominio Th2; mientras que en las lesiones crónicas hay un incremento en el interferón gama, la IL-12, la IL-5; cambios característicos de una respuesta Th1 y Th0 predominante.

El síntoma más importante en la dermatitis atópica es el prurito persistente, que al parecer es secundario a la acción de proteasas, quininas y citoquinas producidas por las diferentes células ya mencionadas.  Se ha evidenciado que la IL-31 producida por las células T activadas es pruritogénica, y se encuentra sobre-expresada en la piel de los pacientes con dermatitis atópica.
A pesar de todos los avances en el conocimiento de los diferentes mecanismos fisiopatológicos que producen la dermatitis atópica existen muchos mecanismos desconocidos que podrían explicar muchos aspectos del espectro sintomático de esta patología y es deber de las nuevas generaciones de científicos el descubrirlos y hacer de ellos un posible blanco terapéutico con el fin de desarrollar nuevos fármacos o nuevas terapias para impactar positivamente en la calidad de vida del paciente con dermatitis atópica. 

lunes, 14 de octubre de 2013

Los hongos del VIH y la respuesta inmune

Pneumocystis
La neumonía por Pneumocystis suele ser la enfermedad que define el SIDA y ocurre cuando el conteo de CD4+ es menor a 200 células x mm3. Los síntomas comunes de esta neumonía suelen disnea progresiva, tos no productiva, y fiebre de bajo grado. La disnea aguda con dolor tipo pleurítico puede indicar el desarrollo de un neumotórax.

Una respuesta inflamatoria efectiva es necesaria para controlar la neumonía por este patógeno. La respuesta contra Pneumocystis involucra interacciones complejas entre las células CD4+, macrófagos alveolares, neutrófilos y mediadores solubles que facilitan el aclaramiento de la infección. El TNF-α y la IL-1 son necesarias para iniciar la respuesta. Las células proliferan en respuesta a los antígenos de Pneumocystis y generan mediadores de citoquinas que incluyen la linfotactina y el IFN-γ. La linfotactina es un potente quimioatrayente y el IFN-γ activa la producción de TNF-α, superóxidos y especies reactivas de nitrógeno. Ahora bien, aunque los linfocitos son necesarios para el aclaramiento del patógeno, su presencia puede explicar la alteración pulmonar durante la neumonía.

Los macrófagos alveolares son los principales fagocitos que median la degradación de micro-organismos en el pulmón. En los pacientes con SIDA la función de los macrófagos está alterada lo que resulta en menor aclaramiento de Pneumocystis. La pared celular de Pneumocystis tiene mucho β-glucano y los macrófagos alveolares reconocen este componente gracias a los receptores CD11b/CD18 integrina (CR3), dectin-1 y TLR-2. Durante la infección por Pneumocystis hay un importante aumento de IL-8, MIP-2, IIP de 10 kD. La IL-8 se correlaciona con la infiltración por neutrófilos y sus niveles se pueden correlacionar como predictores de compromiso respiratorio severo.

Las formas tróficas del patógeno se adhieren fuertemente a las células alveolares tipo I, a través de interdigitaciones de sus membranas con las del huésped. La unión de Pneumocystis está facilitada por interacciones de las proteínas del huésped, como la Fibronectina y la Vitronectina. Las proteínas del surfactante tipo A y D interactúan con la glicoproteína A del patógeno. La proteína A modula las interacciones del Pneumocystis con los macrófagos alveolares. En contraste, la proteína D media la agregación de Pneumocystis y debido a que muy pocos microorganismos son tomados por los macrófagos muchos escapan la eliminación.

Cryptococcus
La meningitis por Cryptococcus es una infección oportunista común que define SIDA en pacientes en fase tardía por VIH. La mortalidad por esta enfermedad es alta (10 – 30%) debido a los inadecuados fármacos anti-fúngicos y la complicación de aumento de la presión intracraneal.

La infección se adquiere por la inhalación de pequeñas levaduras o basiodiosporas. La infección pulmonar primaria es frecuentemente asintomática y puede ser erradicada o controlada con granulomas. Esta respuesta inflamatoria granulomatosa involucra respuesta mediada por células CD4 y CD8 y un patrón de respuesta TH1 que confiere protección contra el patógeno. Cryptococcus tiene varios factores de virulencia que le permiten sobrevivir y replicarse en el huésped humano, especialmente si la respuesta por células T está comprometida. Estos incluyen, la capacidad de sobrevivir a 37°C, la cápsula, que es antifagocítica y disminuye las respuestas celular y humoral y la lacasa y melanina que interfieren con la muerte oxidativa de los macrófagos.


La producción de melanina a partir de la l-dopa por la enzima lacasa puede sumar a la predilección del organismo por el SNC. Cryptococcus es un patógeno extracelular e intracelular y puede sobrevivir y replicarse en los fagolisosomas ácidos de los macrófagos. Estos son los que transportan el patógeno al SNC. Los pacientes con SIDA no hacen granulomas y suelen tener mayor compromiso del parénquima cerebral y una mayor presencia de levaduras que tienden a ser extra y no intra-celulares.

domingo, 22 de septiembre de 2013

Respuesta inmune al Virus BK

En 1971 Gardner y colaboradores fueron los primeros en aislar el poliomavirus BK de la orina y células epiteliales uretrales de un receptor de trasplante renal que se presentó con falla renal y estenosis renal. El virus fue nombrado con las iniciales del nombre del paciente (Thea Brennan-Krohn). La mayoría de personas suelen ser seropositivas para el virus, pero no se ha reportado enfermedad en inmunocompetentes. No obstante, en paciente inmunosuprimidos como los que reciben trasplantes renales el virus se puede reactivar.

Ciclo de vida
Todo inicia con la unión de la proteína VP1 presente en la membrana del virus a el ácido siálico, glicoproteínas y/o gangliósidos GD1b y GT1b en la membrana celular. Luego el virus es transportado por el retículo endoplásmico por microtúbulos. El virus es desmontado permitiendo la exposición de VP2 y VP3 que median la entrada al núcleo vía importinas con lo que introduce su genoma en este. El genoma del virus se divide en tres regiones, NCCR (región no codificante), TAg (antígeno tumoral), región que codifica las proteínas VP1, VP2, VP3 y agnoproteína, o región tardía. (Figura 1).


Respuesta inmunológica
La ruta de transmisión del virus BK no es clara, pero podría ser la vía fecal, salival o transplacentaria. La primera respuesta contra el virus involucra las defensinas, en especial la α-defensina 5 (5-HD), que está presente en el intestino y el tracto urogenital y es capaz inhibir la infección en un estadio temprano del ciclo de vida del virus. El virus tiene la capacidad de activar el TLR3, los sensores de dsRNA (RIG-I y MDA5), la IL-6 e IL-8 en las células del túbulo colector renal durante las primeras 6 horas. No obstante, el virus usa estrategias de inmunosupresión para inhibir todos estos genes involucrados en la respuesta anti-viral.

La respuesta adaptativa se crean células T polifuncionales (TH1) contra todas las proteínas virales excepto contra la agnoproteína (cuya función es desconocida). Esta respuesta parece controlar la carga viral. Interesantemente los pacientes con cargas virales elevadas o que desarrollan nefropatía renal inducida por virus BK (BKVN) estas células T son poco detectables. Los anticuerpos contra el virus no protegen por si solos de la reactivación. Sin embargo, un título bajo de anticuerpos anti-BKV antes de un trasplante se ha propuesto como un factor de riesgo para BKVN.

El virus permanece latente en individuos sanos por los mecanismos inmunosupresores ya mencionados, aunque, se requieren más estudios para clarificar como sucede esta inmunosupresión. Un estudio demostró que el BKV produce un miRNA (microRNA) que suprime la expresión de ULBP3, una proteína que activa el receptor NKG2D presente en las células NK y CD8+, y esto reduce la función efectora de las células NK.

Manifestaciones Clínicas
En pacientes inmunocomprometidos el BKV se ha asociado a diferentes patologías como la BKVN, estenosis ureteral y cistitis hemorrágica de inicio tardío. Y podría existir alguna asociación con malignidad. La BKVN ocurre en 5% de los trasplantados y se presentan normalmente con disminución de la función renal.

Bibliografía
van Aalderen MC, Heutinck KM, Huisman C, ten Berge IJ. BK virus infection in transplant recipients: clinical manifestations, treatment options and the immune response. Neth J Med. 2012 May;70(4):172-83. Review.