Cambio al biofilm y determinantes de la respuesta inmune como estados tempranos de la infección

Las infecciones bacterianas pueden ser agudas o crónicas y esto depende de los factores de virulencia que expresan las bacterias, y del estilo de vida que adopte la bacteria causante de la infección.  Las infecciones agudas se encuentran en el marco de bacterias que nadan libremente y causan daño tisular por medio de la producción de gran cantidad de factores de virulencia y que típicamente generan síntomas clínicos severos y son tratadas generalmente con uno o dos antibióticos de manera eficaz. En contraste las infecciones crónicas están asociadas con agregados bacterianos o biofilms, donde los microorganismos generan una producción de exopolisacaridos, proteínas de superficie, ácidos grasos y DNA, estas infecciones persisten a pesar de la terapia antibiótica  la respuesta inmune del hospedero.   A pesar de conocer esto el proceso por el cual el biofilm se produce no está muy entendido, sin embargo se están realizando nuevos estudios in vivo e in vitro para su entendimiento y este artículo es una revisión de lo anterior.

Cambio a la formación de biofilm y transducción de señales

Un primer paso en facilitar la transición de una bacteria simple en estado motil, a uno adherente y multicelular en la superficie tisular, es el reconocimiento y la transmisión de señales que las bacterias usan para determinar si la agregación es apropiada.   Muchas señales han mostrado favorecer la agregación temprana de las bacterias en la superficie tisular de los humanos incluyendo 1) presencia de superficies inertes (plásticos, metales y hueso desvitalizado, 2) aumento de hierro y ferritina extracelular, 3) tejidos comprometidos con niveles elevados de glucosa en pacientes diabéticos, 4) imbalance de la población comensal por uso de antibióticos o problemas relacionados con la edad, 5)infección viral concomitante o reciente, 6)peróxido de hidrogeno producido por el estallido oxidativo, 7) producción de indol por bacterias Gram negativas como la Klepsiella oxytocca o la Escherichia coli, poliaminas, calcio y sales biliares que modulan la formación del biofilm para el Staphylococcus aureus.

 Las bacterias tienen dos sistemas de reconocimiento de las señales anteriormente señaladas, estos son sistema de dos componentes (TCSs) y la red de señales de transducción de señales mediada por di nucleótidos cíclicos de GMP. (c-di-GMP), niveles altos de este último factor facilita la formación del biofilm y represa la expresión de factores de virulencia, mientras que bajos niveles se relacionan con movilidad bacteriana y estilo de vida planctónica.

Biofilm, inmunidad innata y c-di-NMPs

 La inmunidad innata es la primera línea de defensa en contra de la infección. Está reconoce y provee la defensa rápida en contra de los patógenos.  Se conoce que los c-di-NMPs (c-di-GMP,  y c-di-AMP) actúan como PAMPs generando una respuesta tipo interferón I, generando producción de INF, por lo tanto estos di nucleótidos producidos a altos niveles durante el desarrollo del biofilm, podría servir como señales de peligro reconocidos por el sistema inmunes. La unión de c-di-GMP a un dinero del estimulador de genes de interferón genera la activación del factor de transcripción del IRF3 el cual se requiere para la activación trascripcional del IFN I. en algunas situaciones las bacterias invaden la célula hospedera para proliferar dentro del citoplasma desarrollando un biofilm intracelular, sin embargo estas señales se pueden generar de manera extracelular.

Independientemente de que los c-di-NMPs tienen que ser presentados en el citosol o pueden  activar el sistema inmune desde el exterior o el interior de la célula estos deben ser liberados por las bacterias a niveles suficientes para activar los receptores del hospedero, sin embargo no son claros los mecanismos de secreción de estos di nucleótidos, algunos estudios sugieren que la presencia de bombas de efusión de las bacterias son las responsables, otros concluyen que su secreción se da por la interacción de la célula hospedera con la bacteria durante la infección. 

En conclusión hay buena evidencia que soporta la idea que de los c-di-NMPs se detectan por el sistema inmune como un tipo nuevo de PAMP, sin embargo es necesaria más investigación sobre los mecanismos específicos de la detección de c-di-NMP por la célula del hospedero, para concluir q la acumulación de estos di nucleótidos durante el cambio a biofilm alerta el sistema inmune de la presencia de una infección bactriana.