Las moléculas del MHC I y II
tienen la función de presentar pequeñas moléculas
endógenas y exógenas respectivamente, a
los receptores de células T, TCR, en la superficie de los linfocitos T. La
especificidad con la cual los linfocitos T reconocen combinaciones particulares
del conjunto péptido-MHC, ha permitido desarrollar multímeros de péptido-MHC
solubles que se unen exclusivamente a poblaciones de células T determinadas, y
ya que, la fisiopatología de la DM tipo 1 se da por una reactividad de células T
frente a auto antígenos del islote pancreático
generando destrucción de las células beta y deficiencia consecuente o ausencia
de insulina; hormona requerida para la homeostasis energética corporal, éstos
reactivos inmunogenéticos son herramientas útiles en el estudio y en el
tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1. Cuando se unen a fluoroporos o nano
partículas magnéticas, los multímeros de péptidos- HMC, se han utilizado para
visualizar la expansión e invasión del islote por cellas T efectoras durante la
diabetogénesis. Adicionalmente se ha
visto que la administración de estos multímeros a ratones, ha mostrado modular
la respuesta celular T, por señalización a través de los TCR, o al liberar una
noxa tóxica que elimina las células T blanco o diana (células T activadas). En el
modelo de ratones no obesos con DMT1 un tetrámero de pMHC-1 se une a una toxina
que inactiva el ribosoma, causando así una eliminación de larga duración de la población
de linfocitos T CD8, evitando de esta forma la aparición de la enfermedad.
La diabetes mellitus tipo
uno es una enfermedad crónica causada por una destrucción permanente o
irreversible de las células beta pancreáticas mediada por el sistema inmune,
que genera una pérdida o ausencia en la producción de insulina, que conlleva a
una alteración en la homeostasis y metabolismo de las proteínas grasas y carbohidratos. Los tratamientos actuales como la administración
de insulina, intentan mejorar o mantener la calidad de vida de los pacientes;
sin embargo los pacientes tratados de esta forma (insulinoterapia) generan un
sin número de complicaciones de difícil manejo y muy mórbidas. Adicionalmente se
ha postulado que la cura es el trasplante de células madre, que luego se
diferenciaran en células beta, restaurando de esta forma la producción de
insulina; sin embargo la dificultad de encontrar la compatibilidad genética y
el desarrollo del rechazo de los trasplantes, han limitado esta terapia a un número
reducido de pacientes con éxito. Por ello se deben crear nuevas estrategias terapéuticas
que busquen detener la destrucción de las células beta y mantener el número de
las mismas.
La causa o el desencadenante
inicial de las células T no se conoce, los principales efectores son las células
T autoreactivas. Para que no se desarrolle esta autoinmunidad, las células T son
eliminadas normalmente durante su desarrollo o permanecen quiescentes por
procesos de tolerancia; sin embargo estos mecanismos no se encuentran en la DMT1
y por ende se genera una destrucción autoinmune de los islotes pancreáticos beta,
por lo mismo, las terapias deben ser encaminadas a evitar esta autoinmunidad y
se han creado diferentes anticuerpos monoclonales que sean capaces de destruir
a las células T, pero el uso de estos medicamentos lleva consigo muchos efectos
adversos por la falta de especificidad requerida para marcar y atacar solo a
las células T activadas. Por ello se debe crear una terapia inmunomoduladora
mas dirigida. Afortunadamente las células T especificas o activadas, se pueden
diferenciar de sus pares por medio del Ag que ellas reconocen, una característica
que permite monitorizar y manipular las poblaciones diabeto génicas de células T,
inclusive aquellas que poseen un papel patogénico en la DMT1
Los TCRs son activados por péptidos
cortos presentados por el surco o región de unión de las moléculas de MHC en la superficie de las células con las cuales
las células t interactúan; específicamente las T CD4 generalmente responden a péptidos derivados
de proteínas fagocitadas y presentadas por moléculas MHC II, mientras que las T
CD8 responden a péptidos derivados de las proteínas citosólicas y presentadas
por las moléculas del MHC I.
No es sorprendente que se
hayan realizado esfuerzos grandes para identificar los péptidos reconocidos por
las células auto reactivas T infiltrantes, que parecen ser derivados de proteínas
específicas de las células beta, y se han descubierto varios péptidos que
comparten el ser reconocidos por las células T activadas y por ende representan
el eje de las respuestas dadas en la patogenia de la DMT1. Con esta información
más la capacidad de producir moléculas solubles de MHC por técnicas de purificación
o de recombinación, es posible crear reactivos o rearreglos (reagents) que
pueden diferenciar las células T islote específicas en un complejo de
linfocitos policlonados mezclados. De esta
forma se generan multímeros de péptidos del complejo mayor de
histocompatibilidad que se unen con gran afinidad a los TCR activados que
tienen como diana o blanco las células T CD8. En los trabajos actuales frente a
este tópico, se usa un multímero en forma de tetrámero al cual se le acopla un
fluoropolo para de esta forma identificar a los linfocitos T específicos por
medio de fluorometría con resultados excelentes en cuanto a eficacia en la identificación
de poblaciones celulares T islote-especificas (activadas). Otro uso de estos multímeros
es que se pueden unir a los TCR y generar en ellos respuestas de activación, no
respuesta, o apoptosis de la célula T blanco o diana. Por otro lado estos multímeros pueden ser
usados para entregar una noxa toxica a una célula T especifica blanco,
generando una eliminación rápida de la misma; esta técnica tiene ventaja frente
al resto de terapias pues se pueden generar diferentes especificidades antigénicas
intercambiando diferentes péptidos dentro de la misma cadena pesada. Teniendo en
cuenta que estos péptidos son el ligando del TCR se puede encontrar un efecto
negativo, que es la activación del receptor, con lo que se generaría mayor
autoinmunidad; sin embargo se sabe que modificando los péptidos de unión se
pueden disminuir estos efectos y hace que sea seguro su uso. Se ha evidenciado también
respuestas de hipersensibilidad después de su administración.
Estos multímeros son una
herramienta efectiva para visualizar cada paso de la patogénesis de la DMT1, de
esta forma los diferentes multímeros pueden reconocer tempranamente un aumento
de la población de linfocitos cito líticos islote específicos, lo que se
comporta como una señal en el inicio de
la enfermedad o presenta un factor de riesgo para el rechazo de trasplantes de células
madre. Por otro lado al manipular su
especificidad y al servir como un transportador de noxa toxica específica para células
T activadas, podrían ser un pilar en el desarrollo y mejora de técnicas dirigidas
a la eliminación especifica de estas células, atenuando el desarrollo de esta
enfermedad y manteniendo el número de células beta funcionantes.
Greg
S. Gojanovich, Sabrina L. Murray, Adam S. Buntzman,Ellen F. Young, Benjamin G.
Vincent, and Paul R. Hess. The Use of
Peptide–Major-Histocompatibility-Complex Multimers in Type 1 Diabetes Mellitus.
Journal
of Diabetes Science and Technology Volume
6, Issue 3, May 2012
No hay comentarios:
Publicar un comentario