Las enfermedades
cardiovasculares son una de las principales causas de mortalidad de la
población mundial y el reconocimiento de sus mecanismos fisiopatológicos es una
herramienta fundamental en el entendimiento de estas entidades y en la aplicación
de los diversos tratamientos existentes, con el objetivo de impactar
positivamente en la calidad de vida de los pacientes.
Después de que existe un
infarto agudo de miocardio, situación que representa isquemia y necrosis de los
cardiomiocitos afectados, la necrosis del miocardio da lugar a una reacción inflamatoria
que intenta depurar la herida (resultante de la isquemia) de células muertas y
detritos de matriz extracelular, mientras a la vez se activan vías de reparación
necesarias para la formación de una cicatriz miocárdica; sin embargo la
evidencia ha mostrado que una acentuación, prolongación o expansión de esta
respuesta inflamatoria post-isquémica, podría resultar en un proceso de
remodelamiento anómalo y disfunción cardiaca después de un evento coronario
agudo tipo infarto; por ello el organismo ha adaptado diferentes procesos como
la regulación a la baja de toll like receptors, de citoquinas pro inflamatorias
y terminación de la señalización de algunas citoquinas con el fin de prevenir
la extensión de las lesiones y proteger el músculo cardíaco de un
remodelamiento patológico. La expresión de antagonistas endógenos, de
receptores señuelo, y procesos post-traduccionales de moléculas activas, son
mecanismos que buscan limitar las acciones de las citoquinas y otras proteínas proinflamatorias,
adicionalmente la IL-10 puede suprimir las señales proinflamatorias.
En los pacientes que han
sufrido de un infarto de miocardio la supresión alterada y/o la resolución de
los procesos inflamatorios podrían ser mecanismos importantes en la patogénesis
del remodelamiento y en la progresión a falla cardíaca, la cual está muy
asociada a alteraciones profundas en la geometría, la función y la estructura
cardíaca, lo que también se conoce como remodelamiento ventricular; los cambios
celulares y moleculares del corazón remodelado afecta el área de necrosis y los
segmentos no infartados en el ventrículo, y se manifiesta clínicamente como un
incremento en la dilatación de las cámaras, hipertrofia miocárdica y
empeoramiento de la función cardíaca.
Es importante reconocer que
la reparación cardíaca depende de varias respuestas inflamatorias que sirven
para limpiar la herida de detritos celulares y que también proveen señales
moleculares claves en la activación de las células reparativas. La inflamación excesiva
temprana podría aumentar la degeneración de la matriz causando de esta forma la
ruptura cardíaca. Por otro lado la prolongación de la reacción inflamatoria
puede alterar el depósito de colágeno, dando lugar a la formación de una
cicatriz con reducción de la resistencia a la tensión, dando lugar a dilatación
de las cámaras. También hay que reconocer que facilitar la expresión de los
mediadores de la inflamación puede activar las vías pro-apoptóticas induciendo
de esta forma la perdida de los cardiomiocitos. Finalmente una contención defectuosa
de las reacciones inflamatorias puede dar lugar a la extensión del infiltrado
inflamatorio en el miocardio no infartado generando fibrosis y empeoramiento de
la función diastólica.
Diferente evidencia muestra
que en el miocardio infartado se activan diferentes vías de la inmunidad
innata; la generación de patrones moleculares de daño (DAMP) por las células necróticas
y los fragmentos de matriz extracelular, activan a los Toll like receptors
unidos a las membranas. Otras vías de la inmunidad innata que incluyen High
mobility group box 1(HMGB), el receptor para los productos avanzados de la
glicación y el sistema de complemento, son activadas después de una lesión miocárdica
necrótica, y participan en los primeros pasos de la respuesta inflamatoria
posterior al infarto. Adicionalmente se generan especies reactivas de oxígeno,
que inducen señales inflamatorias que generan efectos inhibitorios sobre la función
cardiaca.
Las citoquinas que son los
mediadores más tempranos y destacados en esta respuesta inflamatoria, regulan críticamente
la respuesta a la lesión cardiaca; así la IL-1 media la síntesis de
quimioquinas en el miocardio infartado y estimula la infiltración de leucocitos
al tejido afectado. La IL-1 beta, requiere la acción de la caspasa 1 sobre su
precursor, la acción de esta enzima esta estricatamente regulada por un
complejo multiprotéico llamado inflamosoma; el cual controla la maduración y el
control de la IL-1 beta. La activación del inflamosoma en el miocardio
infartado se localiza en los leucocitos y los fibroblastos residentes, que
dirigen la infiltración celular mediada por IL-1 y la síntesis de citoquinas. Se
debe conocer que la producción de ROS y el eflujo de potasio parecen tener un
papel importante en la activación del inflamosoma en aquellos fibroblastos
activados que entran en procesos de hipoxia/reperfusión.
La inducción de citoquinas
es una característica fundamental en la respuesta inflamatoria post-isquémica;
las citoquinas generan señales directas de extravasamiento de las
subpoblaciones leucocitarias en el miocardio infartado. Las citoquinas que atraen a neutrófilos y células
mononucleares se regulan a la alta rápidamente en el infarto de miocardio. Estas citoquinas liberadas, se fijan a
glucosaminoglucanos dela superficie endotelial y a la matriz extracelular, lo
que genera concentraciones elevadas de quimioquinas en áreas de la lesión a
pesar de las fuerzas de cizallamiento causadas
por el flujo sanguíneo.
Los neutrófilos se reclutan
de manera temprana posterior a una enfermedad cardiaca, luego se reclutan los
monocitos pro-inflamatorios y los linfocitos. La transmigración leucocitaria requiere
interacciones adhesivas con células vasculares endoteliales activadas y genera
una cascada de pasos moleculares: primero los leucocitos son capturados del
torrente sanguíneo y ruedan sobre las células endoteliales vasculares a través de
las selectinas; el siguiente es un arresto estable que se caracteriza por una adhesión
firme del leucocito a la superficie endotelial mediado por integrinas activadas
por citoquinas que se unen a las VCAM-1, ICAM-1 y 2 y a las proteínas de la
familia JAM. Todos estos pasos llevan a la infiltración de los leucocitos al
tejido miocárdico.
Lo anterior es un breve
resumen que destaca los mecanismos de la inflamación en el contexto de la lesión
isquémica aguda sobre el miocardio, que busca entender más específicamente los
procesos que ocurren posterior a un infarto para buscar blancos terapéuticos que
frenen los procesos deletéreos y potencien los benéficos, con el fin de impactar
de forma positiva en la calidad de vida de los pacientes.
Regulation
of the inflammatory response in cardiac repaiR. Nikolaos G Frangogiannis. Circ
Res. 2012 January 6; 110(1): 159–173
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