Todos los organismos multicelulares necesitan de un proceso de muerte celular programada o apoptosis para regular su crecimiento y funcionar de forma adecuada; sin este tipo de mecanismos de autorregulación dos toneladas de medula ósea y ganglios linfáticos y 16 km de intestino probablemente se acumularían en un humano a la edad de 80 años. Es por esto que se ha investigado mucho acerca de estos procesos de muestre celular y como estos pueden afectar el tratamiento de un gran número de patologías.

El concepto de muerte celular programada es muy importante pues al ser programada, implica que es un proceso que está controlado genéticamente. La muerte celular asociado con apoptosis o autofagia son dos tipos fe muerte programada fundamental. Estos procesos al estar controlados genéticamente han permitido avances en los mecanismos de algunas enfermedades, y este conocimiento ha facilitado el desarrollo de agentes farmacológicos que inician o inhiben la muerte celular.

La apoptosis se caracteriza principalmente por una contracción o acortamiento de la célula y su núcleo, lo que la diferencia de la necrosis, proceso en el cual hay un edema de la célula y sus orgánulos. Igualmente durante la apoptosis la integridad de la membrana se conserva hasta el final del proceso mientras que cuando la célula sufre necrosis la membrana se daña inicialmente para permitir el influjo de líquidos y generar un choque osmótico que daña la célula. Adicionalmente una característica particular de la apoptosis es el clivaje o rompimiento de proteínas del cito esqueleto a través de aspartato proteasas especificas. Así mismo se genera condensación de la cromatina, fragmentación nuclear y formación de ampollas de membrana plasmática.

Las vías de activación de la apoptosis son:

1.    Vía del receptor de muerte celular: la activación de las caspasas conlleva a que la célula tome dos vías o la vía del receptor de la muerte celular o la vía mitocondrial. La vía del receptor es activada cuando los miembros de la familia del factor de necrosis tumoral se unen a la membrana celular a través de sus receptores (receptores de muerte celular), al unirse el ligando al receptor se inician la formación de señales de muerte multiproteicas, lo que genera cambios conformacionales en sus componentes y facilita la actividad catalítica de la caspasa 8 un mediador central de la apoptosis.

2.    Vía mitocondrial: la interrelación entre factores proapoptoticos y  antiapoptoticos de la familia BCL2 controla la vía apoptótica mitocondrial. La caspasa 9 regula esta vía, que juega un papel importante después de que sensores intracelulares indican que existe un daño celular. Los iniciadores de esta vía incluyen aumento de especies reactivas de oxigeno, daño del DNA, desplegamiento de la respuesta proteica y la deprivación de factores de crecimiento. Todos estos iniciadores incrementan la permeabilidad mitocondrial promoviendo la liberación de proteínas proapoptoticas (citocromo c) desde el espacio de la membrana intermitocondrial al citosol.   Otras de estas proteínas (proteínas DIABLO), antagonizan los inhibidores citosólicos de la apoptosis, por lo que se genera activación de las caspasas y facilitan la progresión de la apoptosis. 

      implicaciones clínicas de la apoptosis

·         Cáncer: más del 50% de las neoplasias tienen defectos en la maquinaria apoptótica, por ejemplo el aumento de la expresión de las proteínas de supervivencia BCL2 y las mutaciones del gen TP53, que codifica el supresor de tumores p53; este gen llamado el guardián del genoma inicia la apoptosis en respuesta al daño del DNA, inducido por radiación, agentes químicos, estrés oxidativo y otros agentes por inducción transcripcional de muchas proteínas proapoptoticas incluyendo PUMA, NOXA y BAX. Es por esto que defectos inherentes en el TP53 resultan en neoplasias numerosas incluyendo gliomas y sarcomas.

·         Sistema inmune: las anormalidades en la apoptosis pueden aumentar la susceptibilidad de enfermedades autoinmunes, pues durante el desarrollo los clones de las células B y T que expresan receptores que reconocen auto antígenos  tiene que ser eliminados por procesos de muerte celular programada, específicamente apoptosis, por lo tanto si hay alguna alteración en este proceso se generan enfermedades autoinmunes

·         Sepsis: tal vez es el escenario clínico en donde más ocurre apoptosis. Se ha evidenciado que en pacientes con sepsis se genera apoptosis masiva de las células inmunes efectoras y de las células epiteliales del sistema digestivo. Estos procesos inhiben la habilidad de las células efectoras inmunes de erradicar la infección primaria y hacen el paciente susceptible a infecciones nosocomiales, lo que aumenta la morbimortalidad de los pacientes

Es de vital importancia conocer los mecanismos de muerte celular y su regulación pues estos procesos son blancos de la investigación en prevención de enfermedades y tratamientos farmacogenómicos, para evitar el desarrollo o progreso de diferentes enfermedades