EL PAPEL DEL COMPLEMENTO EN LA FALLA MULTIORGANICA

Role of Complement in Multiorgan Failure

La falla orgánica múltiple o mejor denominada como síndrome de falla orgánica múltiple (FOM), es un paso final que representa diversos procesos fisiopatológicos secundarios a una respuesta inflamatoria sistémica desequilibrada o exacerbada, y que puede ser consecuencia de procesos sépticos o no sépticos como el trauma. Es un proceso continuo con varios niveles de lesión orgánica mas que un evento de todo o nada; en la que se comprometen seis sistemas llamados “sistemas claves” que son: sistema respiratorio, el sistema cardiovascular, el renal, el hígado, el sistema nervioso central y el sistema de la coagulación; en este proceso el desencadenante inicial induce una respuesta sistémica con liberación de citoquinas pro y anti inflamatorias y metabolitos, así como activación de cascadas plasmáticas como la de coagulación y la del sistema del complemento, protagonista fundamental en la fisiopatología de esta condición.

El sistema del complemento como entidad central de la inmunidad innata, se activa inmediatamente después de un trauma o una infección para tratar de controlar la replicación de los patógenos y/o agresores que intenten invadir al huésped. Los niveles de complemento aumentan tempranamente, lo que se relaciona directamente con la severidad de la agresión y el nivel de ese aumento es inversamente proporcional al pronóstico.  

La activación de la cascada del complemento altera la función de los neutrofilos en el curso del síndrome de respuesta inflamatoria (SIRS),lo que contribuye al desarrollo de FOM, lo anterior se demuestra en diversos experimentos que simulan un estado séptico en donde el bloqueo de algunas anafilotoxinas como el C5a, virtualmente previene la aparición de FOM y mejora el pronóstico de la enfermedad, lo que genera interés en cuanto a nuevos blancos terapéuticos para la prevención y el tratamiento de la FOM.

El sistema del complemento se puede activar por tres vías diferentes: la clásica, la alternativa y la vía de las lectinas; las cuales hacen que se ensamble la C3 convertasa, la cual degrada el C3 en C3a y C3b, este último se incorpora a la C3 convertasa y genera la C5 convertasa, que rompe el C5 en C5a y C5b. El C3a y C5a son anafilotoxinas potentes, el C3b es un factor para la opsonificacion y el C5b inicia la formación del complejo de ataque de membrana.  Es importante mencionar que la vía clásica tiene un papel fundamental en la depuración de factores patogénicos, mientras que la vía alterna cumple un rol principal en la respuesta rente a los microorganismos invasores; y aunque el conocimiento del mecanismo exacto aun no se tiene, algunos experimentos recientes sugieran un papel particular de la MBL (por sus siglas en ingles de manose binding lectin.

Basados en el entendimiento actual del papel del complemento en la patogénesis de FOM, este se puede conceptualizar de la siguiente forma: después del trauma, quemaduras, o lesión tisular severa, parece que la activación del sistema del complemento no se puede controlar por una pérdida aparente de los mecanismos de control. La activación de los productos del complemento, facilitan una cascada de eventos en las células endoteliales, lo que resulta en la regulación a la alta de moléculas de adhesión celular, liberación de marcadores de inflamación y un aumento en la permeabilidad vascular. Los leucocitos son reclutados por las anafilotoxinas del complemento y migran dentro del parénquima de varios órganos después de la adhesión y extravasación a las células endoteliales, estos leucocitos activados liberan citoquinas, mediadores de inflamación, enzimas y radicales libres que son capaces de lesionar las células parenquimatosas, además existe una producción y activación local de proteínas del complemento en combinación con la perdida de protección frente a la lisis mediada por complemento, lo que agrava el grado de daño tisular. La interacción con la cascada de la coagulación puede causar una coagulación intravascular diseminada lo que compromete la micro circulación, aumentando así la disfunción del órgano blanco debido a la isquemia secundaria.

Todos los eventos de este círculo vicioso finalmente culminan en la apoptosis y la necrosis de las células del parénquima de los diferentes órganos afectados, dando lugar a la producción de FOM.

Las anafilotoxinas C5a y C3a, no solo generan la respuesta inflamatoria sino que alteran directamente las funciones celulares de las células del parénquima así como los leucocitos por interacción con sus receptores específicos los cuales están expresados en grandes números en los diferentes tipos de células del organismo. Sin embargo los mecanismos órgano-específicos y los eventos y procesos intracelulares que siguen después de la unión al receptor, siguen siendo.

La FOM refleja un estado de hibernación celular como respuesta a un ambiente proinflamatorios con desacople de la cascada de fosforilación y una disfunción mitocondrial subsecuente.

Ahora se mencionaran algunos aspectos específicos referentes al papel del complemento en la disfunción de los algunos de los sistemas u órganos claves mencionados anteriormente:

1.       SNC: históricamente el sistema nervioso central se conocía como un sistema inmunológicamente privilegiado gracias a la barrera hematoencefalica (BHE), sin embargo actualmente se conoce que es una fuente muy importante de mediadores de inflamación y proteínas del complemento que pueden ser producidas por las neuronas, los atrocitos, la microglia y la oligodendroglia. Así existen formas directas (producción propia) o indirectas (disfunción de la barrera hematoencefalica) en las que se evidencian la producción y activación del complemento a nivel del SNC. Se ha evidenciado que C1q, C3a, C5a generan una inflamación intracranial por in duccion de una lesión en la BHE y por un incremento en la permeabilidad vascular. Por otro lado el aumento d elos fragmentos de C3 a nivel neuronal se relaciona con la muerte neuronal y el aumento de la infiltración d elos neutrofilos al parénquima cerebral. Adicionalmente varios estudios han demostrado que la activación de la vía alterna del complemento aumenta la muerte neuronal después de un trauma craneano.

2.       SISTEMA RESPIRATORIO: falla respiratoria aguda. A pesar de que el hígado es el principal productor de las proteínas del sistema del complemento, se ha demostrado que todas estas proteínas también se producen en los neumocitos tipo dos, en los macrófagos alveolares y en los fibroblastos pulmonares, siendo entonces el sistema respiratorio una fuente importante de producción y activación del complemento. Es importante resaltar que este sistema se encuentra protegido o regula la función del complemento por medio de la proteína a del surfactante pulmonar o SPA. Durante la falla respiratoria aguda se ha observado un aumento significativo del C5a, MAC, C3a y C4a, lo que promueve una respuesta dependiente de citoquinas proinflamatorias, que generan un influjo excesivo de neutrofilos al tejido pulmonar y al espacio alveolar. Adicionalmente la activación del complemento parece que disminuye la expresión y los niveles de la proteína SPA, lo que perpetua la respuesta inflamatoria a nivel pulmonar.

3.       SISTEMA CARDIOVASCULAR: la disfunción cardiaca tiene dos fases una temprana o fase hiperdinámica y una tardía de rebote o fase hipo dinámica en donde hay una disminución del gasto cardiaco, disminución del flujo micro vascular y aumento de la resistencia vascular periférica, estos cambios generan un ciclo vicioso característico de la DOM, debido a que se compromete la perfusión de los órganos, se disminuye el aporte de oxigeno y se genera isquemia que acelera el proceso de disfunción. En algunos experimentos se ha demostrado que C5a induce una disfunción cardiaca por una contractilidad de los cardiomiocitos alterada. Se ha concluido que las anafilotoxinas inducen un estado de hibernación en los cardiomiocitos, no por un efecto directo sino por inducción de la producción de factores inflamatorios secundarios que actúan como cardiotoxicos.