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RLRs OTRA VIA DE RECONOCIMIENTO Y RESPUESTA IMUNE A LA INFECCIÓN VIRAL

La infección por virus al huésped en un principio despierta la respuesta innata del sistema inmune a través de PRRs (pattern recognition receptors) que permiten el reconocimiento de componentes virales tales como su DNA, cadenas simples de RNA (ssRNA) y la dobles cadenas de RNA (dsRNA) , asi como RNA con 5- trifosfato en su final y de las proteínas virales; al dia de hoy se conocen tres tipos de PRRs inmersos en la respuesta inmune a los virus; estos son: los TRLs (Toll Like Receptors), RLRs (retinoic acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors) , NLRs (nucleotide oligomerization domain (NOD)-like receptors) , los TLRs y RLRs juegan un papel importate en la producción de interferones y algunas interleuquinas mientras que los NLRs regulan la maduración de la IL-1β a través de la activación de la caspasa 1.

La detección de componentes virales por parte de RRLs y TLRs es esencial para la activación de señales intracelulares que terminan por activar la secreción de INFs tipo I, de citoquinas proinflamatorias y quemoquinas. Los INF tipo I son producidas por células dendríticas, macrófagos y fibroblastos, las citoquinas proinflamatorias y quemoquinas son importantes para provocar la infección y el reclutamiento de células del sistema inmune innato y adquirido.

RLRs y el reconocimiento viral

Los RLRs son compuestos de tres tipos de proteínas citoplasmáticas , las cuales son RIG-I , MDA5 y LGP2, las dos primeras encargadas del reconocimiento de cadenas de RNA virales y de la activación de la señalización intracelular, y la ultima encargada de cumplir una función reguladora negativa de RIG-I / MDA5 , es así como los RNA virales son reconocidos e inducen una respuesta inmune bien sea por RIG-I o por MDA5 o por una combinación de los dos, esto demostrado mediante estudios en donde células en las cuales había una ausencia de estos dos tipos de proteínas los virus RNA no inducían la producción de IFN tipo I.

Las cadenas dobles de RNA pueden ser generadas en el curso de una infección de virus de cadena RNA simple durante la replicación de este, la inmunidad innata discrimina entre las cadenas RNA viral y del huésped por la presencia de dsRNA las cuales no son producidas por el huésped, estudios demuestran que la MDA5 es la responsable de detectar la dsRNA viral y que RIG-I responde a ssRNA con 5 trifosfato terminal, sin embargo no es del todo cierto que el reconocimiento de dsRNA sea un papel único de MDA5 si no que también el RIG-I esta inmerso en ello, se vio que ds RNA de hasta 1 kbp son reconocidas por RIG-I pero no por MAD5 y que dsRNA mayores de 2 kbp son reconocidas por MDA5, es así como la longitud del dsRNA generado es importante durante la infección para el reconocimiento bien sea por RIG-I o MDA5.

La modulación del reconocimiento viral mediante esta via RIG-I depende de la ubiquinitizacion del RIG-I , las CARDs se ubiquitinizan con TRIM25 una ubiquitina ligasa E3, lo que permite asi una activación eficaz de la señalización intracelular, de no suceder hay alteración en la producción INF tipo I frente a la infección viral, por otro la RIG-I puede sufrir ubiquitinizacion por la ubiquitina ligasa RFN125 que conduce a su degradación proteosomal siendo esta la via que inhibe la actividad de la RIG-I.

RIG-I y MAD5 estan asociados aun estimulador y promotor de producción de INF-β llamado IPS-1 llamado también: Señal antiviral mitocondrial (MAVS), Adaptador viral de la inducción de la señal (VISA) o CARD adaptador e inductor de INF-β (CARDIF), la cual juega un papel muy importante en la señalización de RIG-I/MAD5, pues se ha demostrado en células de ratones que la falta de IPS-1 hace más susceptible al huésped de infecciones virales, debido a que su papel es determinante en la producción de IFN tipo I. La NLRX-1 es una estructura ubicada en la membrana externa mitocondrial la cual está compuesta de un dominio de unión a nucleótidos y repeticiones ricas en leucina, la sobreexpresión de esta estructura inhibe la producción de INF-β por una disrupción en las interacciones RIG-I/MAD5 – IPS 1, por otro lado una caída en la producción de este lleva a un aumento en la producción de INF-β, lo que sugiere que NLRX-1 es un modificador de la IPS-1 .

Los RLRs y la vía del receptor I del TNF (TNFRI) comparten algunas moléculas dentro de la señalización intracelular esto esta dado por la interacción de TRADD (proteína dominio muerte asociado a TNFR) y de la proteína que contiene el dominio muerte asociado a Fas (FADD), la estimulación de IPS-1 recluta a TRADD y este a su vez forma un complejo con FADD lo que lleva al aumento de la transcripción del facor NF-kβ importante en la expresión de genes pro inflamatorios. FADD por otro lado interactúa con las caspasas 8 y 10 cuyas actividades catalíticas son importantes para la traslocacion nuclear de NF-kβ.