domingo, 25 de marzo de 2012

RESPUESTA INMUNE A VIRUS, FUNCIONAMIENTO DEL SISTEMA BASADO EN LA INFECCIÓN POR HERPES VIRUS TIPO 2 (HSV-2)


Perteneciente a la familia herpesviridae,  el Herpes Virus Tipo 2 afecta en su mayoría al área genital. Este virus conformado por DNA de doble cadena envuelto en un capside, da lugar a un proceso infeccioso que de manera primaria se localiza en los genitales generando lesiones vesiculares de centro umbilicado, urente y que tras su resolución se inicia un periodo de latencia en los ganglios nerviosos sensitivos del área genital.

La evaluación del comportamiento del sistema inmune frente la infección por este virus,  va a ser de utilidad para identificar algunos aspectos generales de la respuesta inmune a virus así como identificar algunas situaciones especiales respecto al investigación en la respuesta especifica frente a este agente.

La respuesta inmune frente a la infección por HSV- 2 involucra componente innatos como adaptativos, tal cual como se observa de manera general en todos los procesos infecciosos.  En el caso especifico de la infección por HSV-2 se ha indicado que la innata ayuda en el control de la infección mientras que la adaptativa favorece la eliminación del virus.

Con respecto a la respuesta INNATA en la infección por HSV-2, se sabe que esta constituye la primera línea de defensa desempeñando dos funciones generales principales: 1. Limitar el desarrollo de la infección mediante el bloqueo de la propagación del microorganismo invasor,  y 2. Iniciar la respuesta adaptativa tanto humoral como celular. 
En la respuesta innata, las células del epitelio escamoso estratificado de la zona genital producen B-defensinas y lisozimas que favorecen una acción antimicrobiana intrínseca.
El reconocimiento de los PAMPs (patrones moleculares asociados a patógenos) por parte de los Toll –like receptors, es otro de los pilares fundamentales en el desarrollo de esta respuesta inicial; de los 11 TLR descrito para los mamíferos, el TLR -3 (reconocimiento de RNA de doble cadena), TLR – 7/8  (reconocimiento de RNA de cadena simple) TLR-9 (reconocimiento de CpG DNA), son los involucrados en el reconocimiento viral.  LA activación dependiente de estos TLR ha sido explicada de varias maneras y su utilidad radica en la posibilidad  provocar un estado antiviral inespecífico amplio en la ausencia de infección. Así la administración de sustancias especificas para activación de TLR-3 y 9 han logrado evitar infección genital por HSV-2 en modelos murinos (dicha ventaja se obtiene con la administración de la sustancia de activación 24 horas antes y 6 horas después del contacto con el virus).
La génesis de señales intracelulares secundarias a la activación de los TLR da lugar a la liberación de Interferones tipo 1 (IFNs 1), que a su vez activan la trascripción de varios genes involucrados en la resistencia a las infecciones virales.
Dentro de los IFNs 1, el INFα y el INF β, son los mejor caracterizados.  Adicionalmente la producción de IFNs 1 se magnifica mediante haces de retroalimentación positiva mediada por la unión del IFNβ principalmente a los receptores de INF.  LA utilidad de estos conceptos ha sido sustentada por estudios que evidenciaron mayor expresión y carga viral en ratones carentes de receptores de INF en los cuales las respuestas a estas moléculas era nula. Se concluyo además que el efecto protector de la activación del TLR era dependiente de manera exclusiva del INFβ más que de los otros IFNs 1.
Adicionalmente la activación de células de la respuesta innata por parte de los IFNs 1 es también necesaria, de esta forma esta moléculas favorecen la maduración de la células dendríticas y la expresión de IL15 que permite la  supervivencia de las células NK.
El INFγ favorece la expresión del gen de ON sintetasa, la cual cataliza la oxidación de la L-arginina en L-citrulina con la subsecuente formación de ON en células epiteliales, macrófagos y células dendríticas locales, favoreciendo el control de la infección. La determinación de roles y grados de importancia de cada una de esta células o sustancias, aun está por determinar, y las conclusiones indican que de cada uno de estos componentes se requiere un balance ya que eliminar cualquiera de ello conduce a una mayor susceptibilidad y carga viral en modelos animales.

Con respeto a la inmunidad ADAPTATIVA, se presenta un componente humoral y celular, siendo más representativo este último en la depuración de la infección sin embargo poco útil sin la presencia del componente humoral, por cuanto nuevamente se requiere un balance estricto de ambos.  
Por parte del componente humoral, se reconoce la presencia de anticuerpo IgG e IgA, siendo los IgG primero en presentarse, estos han demostrado limitar la carga viral mas no depuran la infección por completo, se reconoce a demás la capacidad del virus de producir glicoproteínas que unen competitivamente a estos anticuerpos. Conclusión de los estudios realizados en ratones carente de linfocitos B, los anticuerpos son útil en una etapa temprana de la enfermedad en donde bloquean la unión del virus a las células, mas sin embargo un componente celular es estrictamente necesario para la depuración del virus.
El componente celular de la inmunidad adaptativa es por tanto de todos el más importante. Estudios en modelos animales y humanos, han demostrado que le déficit celular se traduce en procesos infecciosos marcados y severos.  En la acción celular los linfocitos CD8+ son los implicados en la acción citolítica de las células infectadas que puede llevarse a cabo mediante la liberación de  perforinas o tras la unión FAS –FASL .  Sin embargo estudios realizados hacia el año 2000 por Posavad y Col. evidenciaron que en paciente con episodios recurrentes en quienes la activación de CD8+ estaba presente hacía falta algo mas. Datos posteriores concluyeron que la migración de las Células CD8+ al sitio de la lesión era dependiente la función de células CD4+, la producción de INF γ por parte de ésta células favorecía la secreción de CXCL9 y CXCL10 que favorecen el reclutamiento de CD8+ en el sitio de la infección.
Se encontró además que la producción de IL15 en las fase innatas generaba un depresión de las células CD4+, por cuanto se acepta que se requiere un balance estricto entre todos los componentes participante ya que algunos cumple unas funciones más o menos representativas pero definitivamente necesarias en el control y eliminación de la infección. 

   Innate and adaptive immunity against herpes simplex virus type 2 in the genital mucosa. Journal of Reproductive Immunology. 2011. 88: 210–218.

REFERECNIAS:

1.   Chan T, Barra N, Lee A, Ashkar A. Innate and adaptive immunity against herpes simplex virus type 2 in the genital mucosa. Journal of Reproductive Immunology. 2011. 88: 210–218.
2.   Posavad, C.M., Huang, M.L., Barcy, S., Koelle, D.M., Corey, L. Long term persistence of herpes simplex virus-specific CD8+ CTL in persons with frequently recurring genital herpes. J Immunol. 2000. 165: 1146–1152.


2 comentarios:




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