Cambio al biofilm y determinantes de la respuesta inmune como estados tempranos de la infección

Las infecciones bacterianas pueden ser agudas o crónicas y esto depende de los factores de virulencia que expresan las bacterias, y del estilo de vida que adopte la bacteria causante de la infección.  Las infecciones agudas se encuentran en el marco de bacterias que nadan libremente y causan daño tisular por medio de la producción de gran cantidad de factores de virulencia y que típicamente generan síntomas clínicos severos y son tratadas generalmente con uno o dos antibióticos de manera eficaz. En contraste las infecciones crónicas están asociadas con agregados bacterianos o biofilms, donde los microorganismos generan una producción de exopolisacaridos, proteínas de superficie, ácidos grasos y DNA, estas infecciones persisten a pesar de la terapia antibiótica  la respuesta inmune del hospedero.   A pesar de conocer esto el proceso por el cual el biofilm se produce no está muy entendido, sin embargo se están realizando nuevos estudios in vivo e in vitro para su entendimiento y este artículo es una revisión de lo anterior.

Cambio a la formación de biofilm y transducción de señales

Un primer paso en facilitar la transición de una bacteria simple en estado motil, a uno adherente y multicelular en la superficie tisular, es el reconocimiento y la transmisión de señales que las bacterias usan para determinar si la agregación es apropiada.   Muchas señales han mostrado favorecer la agregación temprana de las bacterias en la superficie tisular de los humanos incluyendo 1) presencia de superficies inertes (plásticos, metales y hueso desvitalizado, 2) aumento de hierro y ferritina extracelular, 3) tejidos comprometidos con niveles elevados de glucosa en pacientes diabéticos, 4) imbalance de la población comensal por uso de antibióticos o problemas relacionados con la edad, 5)infección viral concomitante o reciente, 6)peróxido de hidrogeno producido por el estallido oxidativo, 7) producción de indol por bacterias Gram negativas como la Klepsiella oxytocca o la Escherichia coli, poliaminas, calcio y sales biliares que modulan la formación del biofilm para el Staphylococcus aureus.

 Las bacterias tienen dos sistemas de reconocimiento de las señales anteriormente señaladas, estos son sistema de dos componentes (TCSs) y la red de señales de transducción de señales mediada por di nucleótidos cíclicos de GMP. (c-di-GMP), niveles altos de este último factor facilita la formación del biofilm y represa la expresión de factores de virulencia, mientras que bajos niveles se relacionan con movilidad bacteriana y estilo de vida planctónica.

Biofilm, inmunidad innata y c-di-NMPs

 La inmunidad innata es la primera línea de defensa en contra de la infección. Está reconoce y provee la defensa rápida en contra de los patógenos.  Se conoce que los c-di-NMPs (c-di-GMP,  y c-di-AMP) actúan como PAMPs generando una respuesta tipo interferón I, generando producción de INF, por lo tanto estos di nucleótidos producidos a altos niveles durante el desarrollo del biofilm, podría servir como señales de peligro reconocidos por el sistema inmunes. La unión de c-di-GMP a un dinero del estimulador de genes de interferón genera la activación del factor de transcripción del IRF3 el cual se requiere para la activación trascripcional del IFN I. en algunas situaciones las bacterias invaden la célula hospedera para proliferar dentro del citoplasma desarrollando un biofilm intracelular, sin embargo estas señales se pueden generar de manera extracelular.

Independientemente de que los c-di-NMPs tienen que ser presentados en el citosol o pueden  activar el sistema inmune desde el exterior o el interior de la célula estos deben ser liberados por las bacterias a niveles suficientes para activar los receptores del hospedero, sin embargo no son claros los mecanismos de secreción de estos di nucleótidos, algunos estudios sugieren que la presencia de bombas de efusión de las bacterias son las responsables, otros concluyen que su secreción se da por la interacción de la célula hospedera con la bacteria durante la infección. 

En conclusión hay buena evidencia que soporta la idea que de los c-di-NMPs se detectan por el sistema inmune como un tipo nuevo de PAMP, sin embargo es necesaria más investigación sobre los mecanismos específicos de la detección de c-di-NMP por la célula del hospedero, para concluir q la acumulación de estos di nucleótidos durante el cambio a biofilm alerta el sistema inmune de la presencia de una infección bactriana.

El uso de los multímeros de péptidos del HMC en la diabetes mellitus tipo 1

Las moléculas del MHC I y II tienen la función de  presentar pequeñas moléculas endógenas y exógenas respectivamente,  a los receptores de células T, TCR, en la superficie de los linfocitos T. La especificidad con la cual los linfocitos T reconocen combinaciones particulares del conjunto péptido-MHC, ha permitido desarrollar multímeros de péptido-MHC solubles que se unen exclusivamente a poblaciones de células T determinadas, y ya que, la fisiopatología de la DM tipo 1 se da por una reactividad de células T frente a auto antígenos del islote  pancreático generando destrucción de las células beta y deficiencia consecuente o ausencia de insulina; hormona requerida para la homeostasis energética corporal, éstos reactivos inmunogenéticos son herramientas útiles en el estudio y en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1. Cuando se unen a fluoroporos o nano partículas magnéticas, los multímeros de péptidos- HMC, se han utilizado para visualizar la expansión e invasión del islote por cellas T efectoras durante la diabetogénesis.  Adicionalmente se ha visto que la administración de estos multímeros a ratones, ha mostrado modular la respuesta celular T, por señalización a través de los TCR, o al liberar una noxa tóxica que elimina las células T blanco o diana (células T activadas). En el modelo de ratones no obesos con DMT1 un tetrámero de pMHC-1 se une a una toxina que inactiva el ribosoma, causando así una eliminación de larga duración de la población de linfocitos T CD8, evitando de esta forma la aparición de la enfermedad.

La diabetes mellitus tipo uno es una enfermedad crónica causada por una destrucción permanente o irreversible de las células beta pancreáticas mediada por el sistema inmune, que genera una pérdida o ausencia en la producción de insulina, que conlleva a una alteración en la homeostasis y metabolismo de las  proteínas grasas y carbohidratos.  Los tratamientos actuales como la administración de insulina, intentan mejorar o mantener la calidad de vida de los pacientes; sin embargo los pacientes tratados de esta forma (insulinoterapia) generan un sin número de complicaciones de difícil manejo y muy mórbidas. Adicionalmente se ha postulado que la cura es el trasplante de células madre, que luego se diferenciaran en células beta, restaurando de esta forma la producción de insulina; sin embargo la dificultad de encontrar la compatibilidad genética y el desarrollo del rechazo de los trasplantes, han limitado esta terapia a un número reducido de pacientes con éxito. Por ello se deben crear nuevas estrategias terapéuticas que busquen detener la destrucción de las células beta y mantener el número de las mismas.

La causa o el desencadenante inicial de las células T no se conoce, los principales efectores son las células T autoreactivas. Para que no se desarrolle esta autoinmunidad, las células T son eliminadas normalmente durante su desarrollo o permanecen quiescentes por procesos de tolerancia; sin embargo estos mecanismos no se encuentran en la DMT1 y por ende se genera una destrucción autoinmune de los islotes pancreáticos beta, por lo mismo, las terapias deben ser encaminadas a evitar esta autoinmunidad y se han creado diferentes anticuerpos monoclonales que sean capaces de destruir a las células T, pero el uso de estos medicamentos lleva consigo muchos efectos adversos por la falta de especificidad requerida para marcar y atacar solo a las células T activadas. Por ello se debe crear una terapia inmunomoduladora mas dirigida. Afortunadamente las células T especificas o activadas, se pueden diferenciar de sus pares por medio del Ag que ellas reconocen, una característica que permite monitorizar y manipular las poblaciones diabeto génicas de células T, inclusive aquellas que poseen un papel patogénico en la DMT1

Los TCRs son activados por péptidos cortos presentados por el surco o región de unión de las moléculas de MHC en  la superficie de las células con las cuales las células t interactúan; específicamente las  T CD4 generalmente responden a péptidos derivados de proteínas fagocitadas y presentadas por moléculas MHC II, mientras que las T CD8 responden a péptidos derivados de las proteínas citosólicas y presentadas por las moléculas  del MHC I.

No es sorprendente que se hayan realizado esfuerzos grandes para identificar los péptidos reconocidos por las células auto reactivas T infiltrantes, que parecen ser derivados de proteínas específicas de las células beta, y se han descubierto varios péptidos que comparten el ser reconocidos por las células T activadas y por ende representan el eje de las respuestas dadas en la patogenia de la DMT1. Con esta información más la capacidad de producir moléculas solubles de MHC por técnicas de purificación o de recombinación, es posible crear reactivos o rearreglos (reagents) que pueden diferenciar las células T islote específicas en un complejo de linfocitos policlonados mezclados.  De esta forma se generan multímeros de péptidos del complejo mayor de histocompatibilidad que se unen con gran afinidad a los TCR activados que tienen como diana o blanco las células T CD8. En los trabajos actuales frente a este tópico, se usa un multímero en forma de tetrámero al cual se le acopla un fluoropolo para de esta forma identificar a los linfocitos T específicos por medio de fluorometría con resultados excelentes en cuanto a eficacia en la identificación de poblaciones celulares T islote-especificas (activadas). Otro uso de estos multímeros es que se pueden unir a los TCR y generar en ellos respuestas de activación, no respuesta, o apoptosis de la célula T blanco o diana.  Por otro lado estos multímeros pueden ser usados para entregar una noxa toxica a una célula T especifica blanco, generando una eliminación rápida de la misma; esta técnica tiene ventaja frente al resto de terapias pues se pueden generar diferentes especificidades antigénicas intercambiando diferentes péptidos dentro de la misma cadena pesada. Teniendo en cuenta que estos péptidos son el ligando del TCR se puede encontrar un efecto negativo, que es la activación del receptor, con lo que se generaría mayor autoinmunidad; sin embargo se sabe que modificando los péptidos de unión se pueden disminuir estos efectos y hace que sea seguro su uso. Se ha evidenciado también respuestas de hipersensibilidad después de su administración.

Estos multímeros son una herramienta efectiva para visualizar cada paso de la patogénesis de la DMT1, de esta forma los diferentes multímeros pueden reconocer tempranamente un aumento de la población de linfocitos cito líticos islote específicos, lo que se comporta como una señal  en el inicio de la enfermedad o presenta un factor de riesgo para el rechazo de trasplantes de células madre.  Por otro lado al manipular su especificidad y al servir como un transportador de noxa toxica específica para células T activadas, podrían ser un pilar en el desarrollo y mejora de técnicas dirigidas a la eliminación especifica de estas células, atenuando el desarrollo de esta enfermedad y manteniendo el número de células beta funcionantes.

Greg S. Gojanovich, Sabrina L. Murray, Adam S. Buntzman,Ellen F. Young, Benjamin G. Vincent, and Paul R. Hess. The Use of Peptide–Major-Histocompatibility-Complex Multimers in Type 1 Diabetes Mellitus.  Journal of Diabetes Science and Technology Volume 6, Issue 3, May 2012 

El apoptótico retículo endoplásmico

La apoptosis es la muerte programada de las células, durante el crecimiento y el desarrollo abundantes células son “destruidas” lo que termina en la formación de los órganos y tejidos. La apoptosis también es esencial para la homeóstasis, como también para la disolución de células auto-reactivas, dañadas o peligrosas. La muerte celular se da de dos maneras, apoptosis o necrosis. La apoptosis es un proceso fisiológico, mientras que la necrosis es un proceso patológico que lleva a inflamación.

Mecanismos de la apoptosis

La apoptosis está muy bien regulada, cada célula contiene mecanismos intrínsecos que señalizan la vida o la muerte. Un imbalance en estas señales puede resultar en apoptosis. Las proteínas caspasas toman un rol central en los mecanismos de la apoptosis.

Existen tres formas de activar a las caspasas, la vía intrínseca o mitocondrial, la vía extrínseca o dependiente de receptores de muerte y la más reciente y poco entendida la vía intrínseca del retículo endoplásmico.

Apoptosis inducida por estrés del retículo endoplásmico

Un retículo endoplásmico (RE) sano es indispensable para mantener la viabilidad de la célula. Si se altera la función del RE se da agregación de proteínas no plegadas. En un afán por restaurar la función normal, receptores transmembrana detectan las alteraciones y tratan de llevar el RE a su función normal, si esto no se logra o el estrés es prolongado la apoptosis tiene lugar.

Existen 3 receptores de estrés PERK (Pancreatic ER kinase (PKR)-like ER kinase), ATF6 (Activating transcription factor 6), IRE1 (inositol-requiring enzyme 1). La proteína GRP78 es la que impide la activación de estos receptores. Cuando hay estrés la proteína GRP78 se escinde de los receptores y estos viajan al núcleo en donde tratan de llevar la función del RE a la normalidad.

 Estrés del retículo endoplásmico y diabetes

Las células β son las que producen la insulina y una disminución en su número o su disfunción puede llevar a la presencia de altos niveles de glucosa en la sangre. La falla de estas células tiene múltiples causas y una de ellas es el estrés del retículo endoplásmico. Las necesidades aumentadas de insulina causan que más de esta tenga que ser procesada por medio del retículo endoplásmico esto lleva a la activación de las vías apoptóticas. De igual manera alteraciones en el metabolismo mitocondrial debidas a sobrecarga de nutrientes pueden llevar a oxidación de ácidos grasos libres y aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS). La inhabilidad mitocondrial de mantener la homeóstasis lleva a daño oxidativo de las células β. Cabe notar que las células β son extremadamente sensibles al daño oxidativo debido a la baja expresión de factores anti-oxidantes.

Cáncer y Apoptosis

Los tipos de cáncer que más muerte causan a nivel mundial son el de pulmón, estómago, colorrectal, hígado y seno. Como se había dicho la apoptosis tiene la potestad de eliminar células potencialmente malignas, no obstante las células cancerígenas ganan la capacidad de resistir a la apoptosis por tres posibles mecanismos:

Alteración entre las proteínas pro-apoptóticas y anti-apoptóticas

Reducción en la función de las caspasas

Alteración en los receptores de muerte

Sankari SL, Masthan KM, Babu NA, Bhattacharjee T, Elumalai M. Apoptosis in canceran update. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(10):4873-8. Review.

Nature, Metabolic Syndrome Poster, Online At: http://www.nature.com/nm/poster/index.html

REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA EN LA REPARACIÓN CARDÍACA

Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de mortalidad de la población mundial y el reconocimiento de sus mecanismos fisiopatológicos es una herramienta fundamental en el entendimiento de estas entidades y en la aplicación de los diversos tratamientos existentes, con el objetivo de impactar positivamente en la calidad de vida de los pacientes.

Después de que existe un infarto agudo de miocardio, situación que representa isquemia y necrosis de los cardiomiocitos afectados, la necrosis del miocardio da lugar a una reacción inflamatoria que intenta depurar la herida (resultante de la isquemia) de células muertas y detritos de matriz extracelular, mientras a la vez se activan vías de reparación necesarias para la formación de una cicatriz miocárdica; sin embargo la evidencia ha mostrado que una acentuación, prolongación o expansión de esta respuesta inflamatoria post-isquémica, podría resultar en un proceso de remodelamiento anómalo y disfunción cardiaca después de un evento coronario agudo tipo infarto; por ello el organismo ha adaptado diferentes procesos como la regulación a la baja de toll like receptors, de citoquinas pro inflamatorias y terminación de la señalización de algunas citoquinas con el fin de prevenir la extensión de las lesiones y proteger el músculo cardíaco de un remodelamiento patológico. La expresión de antagonistas endógenos, de receptores señuelo, y procesos post-traduccionales de moléculas activas, son mecanismos que buscan limitar las acciones de las citoquinas y otras proteínas proinflamatorias, adicionalmente la IL-10 puede suprimir las señales proinflamatorias.

En los pacientes que han sufrido de un infarto de miocardio la supresión alterada y/o la resolución de los procesos inflamatorios podrían ser mecanismos importantes en la patogénesis del remodelamiento y en la progresión a falla cardíaca, la cual está muy asociada a alteraciones profundas en la geometría, la función y la estructura cardíaca, lo que también se conoce como remodelamiento ventricular; los cambios celulares y moleculares del corazón remodelado afecta el área de necrosis y los segmentos no infartados en el ventrículo, y se manifiesta clínicamente como un incremento en la dilatación de las cámaras, hipertrofia miocárdica y empeoramiento de la función cardíaca.

Es importante reconocer que la reparación cardíaca depende de varias respuestas inflamatorias que sirven para limpiar la herida de detritos celulares y que también proveen señales moleculares claves en la activación de las células reparativas. La inflamación excesiva temprana podría aumentar la degeneración de la matriz causando de esta forma la ruptura cardíaca. Por otro lado la prolongación de la reacción inflamatoria puede alterar el depósito de colágeno, dando lugar a la formación de una cicatriz con reducción de la resistencia a la tensión, dando lugar a dilatación de las cámaras. También hay que reconocer que facilitar la expresión de los mediadores de la inflamación puede activar las vías pro-apoptóticas induciendo de esta forma la perdida de los cardiomiocitos. Finalmente una contención defectuosa de las reacciones inflamatorias puede dar lugar a la extensión del infiltrado inflamatorio en el miocardio no infartado generando fibrosis y empeoramiento de la función diastólica.   

Diferente evidencia muestra que en el miocardio infartado se activan diferentes vías de la inmunidad innata; la generación de patrones moleculares de daño (DAMP) por las células necróticas y los fragmentos de matriz extracelular, activan a los Toll like receptors unidos a las membranas. Otras vías de la inmunidad innata que incluyen High mobility group box 1(HMGB), el receptor para los productos avanzados de la glicación y el sistema de complemento, son activadas después de una lesión miocárdica necrótica, y participan en los primeros pasos de la respuesta inflamatoria posterior al infarto. Adicionalmente se generan especies reactivas de oxígeno, que inducen señales inflamatorias que generan efectos inhibitorios sobre la función cardiaca.

Las citoquinas que son los mediadores más tempranos y destacados en esta respuesta inflamatoria, regulan críticamente la respuesta a la lesión cardiaca; así la IL-1 media la síntesis de quimioquinas en el miocardio infartado y estimula la infiltración de leucocitos al tejido afectado. La IL-1 beta, requiere la acción de la caspasa 1 sobre su precursor, la acción de esta enzima esta estricatamente regulada por un complejo multiprotéico llamado inflamosoma; el cual controla la maduración y el control de la IL-1 beta. La activación del inflamosoma en el miocardio infartado se localiza en los leucocitos y los fibroblastos residentes, que dirigen la infiltración celular mediada por IL-1 y la síntesis de citoquinas. Se debe conocer que la producción de ROS y el eflujo de potasio parecen tener un papel importante en la activación del inflamosoma en aquellos fibroblastos activados que entran en procesos de hipoxia/reperfusión.

La inducción de citoquinas es una característica fundamental en la respuesta inflamatoria post-isquémica; las citoquinas generan señales directas de extravasamiento de las subpoblaciones leucocitarias en el miocardio infartado.    Las citoquinas que atraen a neutrófilos y células mononucleares se regulan a la alta rápidamente en el infarto de miocardio.  Estas citoquinas liberadas, se fijan a glucosaminoglucanos dela superficie endotelial y a la matriz extracelular, lo que genera concentraciones elevadas de quimioquinas en áreas de la lesión a pesar de las fuerzas de cizallamiento  causadas por el flujo sanguíneo.

Los neutrófilos se reclutan de manera temprana posterior a una enfermedad cardiaca, luego se reclutan los monocitos pro-inflamatorios y los linfocitos. La transmigración leucocitaria requiere interacciones adhesivas con células vasculares endoteliales activadas y genera una cascada de pasos moleculares: primero los leucocitos son capturados del torrente sanguíneo y ruedan sobre las células endoteliales vasculares a través de las selectinas; el siguiente es un arresto estable que se caracteriza por una adhesión firme del leucocito a la superficie endotelial mediado por integrinas activadas por citoquinas que se unen a las VCAM-1, ICAM-1 y 2 y a las proteínas de la familia JAM. Todos estos pasos llevan a la infiltración de los leucocitos al tejido miocárdico.

Lo anterior es un breve resumen que destaca los mecanismos de la inflamación en el contexto de la lesión isquémica aguda sobre el miocardio, que busca entender más específicamente los procesos que ocurren posterior a un infarto para buscar blancos terapéuticos que frenen los procesos deletéreos y potencien los benéficos, con el fin de impactar de forma positiva en la calidad de vida de los pacientes.      

Regulation of the inflammatory response in cardiac repaiR. Nikolaos G Frangogiannis. Circ Res. 2012 January 6; 110(1): 159–173

Lupus eritematoso sistémico (LES) y complemento.

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad en donde los órganos y las células son destruidas por autoanticuerpos e inmunocomplejos. La prevalencia más alta es en mujeres negras y la más baja es en hombres blancos. En este corto abordaje solo se hablará del complemento como parte crucial de esta enfermedad. Las proteínas, genes y factores ambientales involucrados con la enfermedad son muchos y no serán abordados aquí.  Para entender rápidamente una parte de la fisiopatología de la enfermedad debemos entender que es un inmunocomplejo.

Inmunocomplejo:

En algunos pacientes con LES existe una deficiencia completa de origen genético de la actividad de las proteínas del complemento C1 o C4 (75% de pacientes con deficiencia de alguna de estas proteínas tienen LES, y suele ser severo), la deficiencia de C2 se asocia a una enfermedad más leve (10% de pacientes con esta deficiencia desarrollan LES) y los casos en la literatura de deficiencia de C3 son demasiado limitados. Y existe una variante de la enfermedad en donde los pacientes tienen ausencia desde el nacimiento de la proteína C1q. En estos pacientes, las pruebas de laboratorio que indican la falla de las vías del complemento (p. ej, CH50, CH100, C3 y C4) guían al clínico a entender el curso de la enfermedad. Ahora bien, el problema de que nuestro sistema del complemento no tenga la capacidad de aclarar los complejos inmunes del cuerpo radica en que estos tienden a depositarse en diferentes lugares como el riñón o la piel.

Ahora la pregunta es, ¿cómo hace el complemento para eliminar los inmunocomplejos? Para responder esta pregunta tenemos que entender que el complemento funciona no solo como un grupo de proteínas que causan lisis (Leer, complejo de ataque a membrana - MAC), sino, como ligandos para que las células hagan fagocitosis, se coman el complejo y lo destruyan. Una proteína, la CR1 (Complement Receptor 1), se ha involucrado de manera importante en la fisiopatología del lupus. Este receptor está presente en los eritrocitos, células B, neutrófilos y otras células fagocíticas y permite el rápido reconocimiento de las partículas del complemento para que sean fagocitadas junto con el complejo inmune, y se ha descubierto que en los pacientes con LES este receptor está disminuido, es decir, menos aclaramiento de los inmunocomplejos. 

No obstante, no todos los pacientes con LES tienen deficiencia de las proteínas del complemento y aun así acumulan inmunocomplejos. Durante muchos años se creyó que estos inmunocomplejos activaban de manera directa al complemento, causando un influjo de células inflamatorias, y la activación sub-letal del complejo de ataque a membrana (MAC) en las membranas celulares. Pero ahora se sabe que los inmunocomplejos por si mismos pueden causar destrucción tisular. Michael Heidelberg en 1940 demostró que el complemento nos protege de los inmunocomplejos al aclararlos, es decir, el complemento nos protege de que desarrollemos LES.

Imágenes de distribución libre bajo licencia Creative Commons 2.0

Walport MJ. Complement and systemic lupus erythematosus. Arthritis Res. 2002;4 Suppl 3:S279-93. Epub 2002 May 9. Review.

Células T en asma: influencia de la genética, el ambiente y la plasticidad celular.

El asma es una enfermedad crónica inflamatoria de las vías aéreas que está bajo influencia de interacciones genéticas y ambientales; y se caracteriza por inflamación de la vía a área que es eosinofilica clásicamente, junto con cambios en la función pulmonar, específicamente hipersensibilidad de la vía aérea.  Adicionalmente se evidencian cambios estructurales dentro de las vías, proceso conocido como remodelamiento, y que comprende fibrosis subepitelial, aumento de la masa de musculo liso, angiogénesis e hiperplasia de las glándulas secretoras de moco.

La respuesta fisiológica a los diferentes alérgenos del aire, comprende una respuesta de tolerancia inmunológica, debida a una red compleja de células y moléculas; en contraste los pacientes asmáticos responden con una respuesta inflamatoria aguda que puede resolver o convertirse en un proceso crónico. Este proceso fisiopatológico se considera que esta comandado por las células TH2 del sistema inmune, en donde las citoquinas producidas por esta población celular son las responsables del componente atópico de las personas que padecen de asma alérgica, sin embargo otras poblaciones de células efectoras tipo T se observan en el pulmón y se evidencia producción de otras citoquinas diferentes al pool TH2, lo que significa que hay diferentes interacciones de otras vías del sistema inmune.

La expresión de ciertas citoquinas como la IL4, IL5 y la IL13, son fundamentales en dirigir las características patológicas claves de la respuesta alérgica, incluyendo la inflamación eosinofilica, la producción de moco, el remodelamiento de la vía aérea y el curso patológico de la hipersensibilidad de la vía aérea. Las células TH22 se caracterizan por secretar IL22, expresar receptores de membrana tipo CCR4 Y CCR10. La IL22 cumple un papel importante en las superficies mucosas, particularmente en la homeostasis epitelial y mantenimiento de la función de barrera; y se ha evidenciado que el los pacientes con asma alérgica su proceso atópico se debe en parte a una hiperfunción de esta subpoblación celular, con aumento en la secreción de la IL22 y aumento en la proliferación y descamación de las células epiteliales de las diferentes mucosas, lo que provee un ambiente alergénico y proinflamatorio, por disregulación en ciertos mecanismos de control de la proliferación celular.

La inflamación alérgica parece representar una respuesta anormal a partículas del aire no patógenas; dicha respuesta se da por diferentes reacciones inmunológicas que normalmente se encuentran suprimidas por una compleja red de procesos fisiológicos que incluyen células y citoquinas reguladoras, las cuales mantienen la tolerancia de la vía aérea, por ello las células T reguladoras y las citoquinas que ellas producen (IL10, TGF-b) cumplen un papel fundamental en la homeostasis inmunológica. Adicionalmente existe evidencia de que los eventos tempranos en la vida como la exposición a ciertos alérgenos y las infecciones, son muy importantes en el proceso de programación de vías reguladoras efectivas que mantienen una homeostasis pulmonar. En los pacientes asmáticos hay una alteración en los mecanismos de regulación, permitiendo el desarrollo de la inflamación pulmonar frente a la exposición  a proteínas inocuas como el polen; es por esto que la comprensión de todos los mecanismos inmunológicos son la base del manejo actual y de los posibles avances que se hagan para cambiar o alterar positivamente el curso de la enfermedad. 

Lo anterior evidencia que la plasticidad de las células T, es decir sus diferentes fenotipos producidos según el microambiente, hace que esta población celular sean las responsables de los procesos fisiopatológicos en los pacientes con asma, que llevan a un remodelamiento celular pulmonar, impactando negativamente en la calidad de vida del paciente y representando un reto terapéutico para el personal médico. Sin embargo existen diferentes brazos de investigación que entendiendo los procesos inmunológicos inmersos en esta enfermedad, buscan hacer las terapias más dirigidas para así generar medicamentos o terapias más efectivas y seguras que puedan combatir este proceso inflamatorio alérgico crónico. 

Clare M. Lloyd, Sejal Saglani. T cells in asthma: Influences of genetics, environment, and T-cell plasticity. Clinical reviews in allergy and immunology. 2013 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology

El sistema inmune se divide en un componente de respuesta adaptativa y otro componente de respuesta innata, cada una representando papeles y funciones diferentes e importantes y que dependiendo de la exposición o del objetivo del sistema pueden interactuar en diferentes pasos para lograr una defensa efectiva, adecuada y no deletérea.

La respuesta inmune innata se basa en un sin número de receptores y proteínas secretadas que se codifican en las líneas germinales y las cuales tienen como función reconocer características comunes de la mayoría de los patógenos, como algunos componentes de membrana. En contraste la respuesta inmune adaptativa utiliza procesos más complejos basados en la reorganización genética celular para la producción de un amplio repertorio de receptores de antígeno que son capaces de reconocer moléculas de una forma más específica y crear memoria a dichos antígenos.

Sin embargo lo anterior no significa que la respuesta innata sea de menor importancia o menor efectividad, por el contrario esta respuesta es la primera línea de defensa y alteraciones en sus componentes predisponen a dichas personas a sufrir de infecciones más fácilmente. Adicionalmente cabe resaltar que la respuesta innata discrimina efectivamente las células propias del hospedero de aquellas  partículas patógenas, contribuyendo además de la primera línea de defensa un puente importante hacia la respuesta adaptativa.

Teniendo en cuenta lo anterior, es importante recordar que la respuesta frente a un nuevo patógeno tiene lugar en tres fases: cuando un patógeno es capaz de evitar las barreras anatómicas del hospedero (piel, mucosas, etc.) algunos mecanismos de respuesta innata inician su acción de una forma inmediata, esta primera línea de defensa incluye diversas proteínas solubles que se encuentran en la sangre, liquido extracelular, y secreciones epiteliales cuya función es intentar aniquilar el patógeno o atenuar su patogenicidad; así por ejemplo las enzimas antimicrobianas como las lisozimas lisan la pared celular de las bacterias, los péptidos antimicrobianos como las defensinas atacan las membranas celulares bacterianas directamente, y un sistema de proteínas plasmáticas conocidas como sistema del complemento atacan a los patógenos por lisis y por fagocitosis mediada a través de células de la respuesta innata como los macrófagos

En una segunda fase de la respuesta, estas células de respuesta innata censan la presencia de moléculas patógenas por reconocimiento de moléculas típicas de un microbio que no comparten las células del hospedero (patrones moleculares asociados a patógenos PAMPs), y se convierten en células activas montando diferentes para eliminar la infección. Solo si los microorganismos son capaces de evadir esta línea de defensas se debe montar una respuesta adaptativa o tercera fase que se basa en la expansión de linfocitos dirigidos a antígenos específicos del patógeno blanco y en la formación de células de memoria que proveen una inmunidad de larga duración y especifica. 

Es importante conocer estos mecanismos pues de esta forma la apreciación de los diferentes mecanismos fisiopatológicos de los microorganismos y la respuesta del organismo frente a estos, comprenden la base fundamental de diferentes tratamientos e intervenciones que se puedan realizar en los pacientes.