Ácidos grasos su papel en la inflamación
La dieta occidental como es denominado el hábito dietario que seleccionan las personas en los países del nuevo mundo, implica en parte la génesis de una compleja e intrincada patología denominada, síndrome metabólico. En tanto que, la composición calórica y bioquímica de esta dieta varía desde una alta carga glicémica a un elevado contenido de ácidos grasos saturados. Las últimas tendencias en biología molecular alumbran el panorama al revelar los mecanismos que llevan a una mayor incidencia y prevalencia de sobrepeso en nuestra sociedad, además, de un elevado riesgo cardiovascular. En la siguiente revisión se recopilarán los avances en las investigaciones moleculares que permitirán darle a la fisiopatología del síndrome metabólico un significado más profundo.
La dieta occidental como es denominado el hábito dietario que seleccionan las personas en los países del nuevo mundo, implica en parte la génesis de una compleja e intrincada patología denominada, síndrome metabólico. En tanto que, la composición calórica y bioquímica de esta dieta varía desde una alta carga glicémica a un elevado contenido de ácidos grasos saturados. Las últimas tendencias en biología molecular alumbran el panorama al revelar los mecanismos que llevan a una mayor incidencia y prevalencia de sobrepeso en nuestra sociedad, además, de un elevado riesgo cardiovascular. En la siguiente revisión se recopilarán los avances en las investigaciones moleculares que permitirán darle a la fisiopatología del síndrome metabólico un significado más profundo.
El
exceso de ácidos grasos en la célula induce varias vías metabólicas que
conllevan a una alteración en la homeóstasis celular. La ceramida es un lípido
que es producido en mayor cantidad en respuesta a las mayores concentraciones
de ácidos grasos. Por sí misma es proapoptótica y antiproliferativa. La
ceramida activa la proteín fosfatasa-2A (PP2A) y la
proteínkinasaCζ(PKCζ), la primera
inactiva a la ProteínKinasa B/Akt, y la segunda inhíbe su traslocación a la
membrana, atenuando así la respuesta metabólica a la insulina. La ceramida
bloquea también la traslocación de la proteína unidora de fosfatidilinositol
3,4,5trifosfato (PtdIns(3,4,5)P3), la cual es un receptor general
para GRP1 el cual interviene con el transporte vesicular y remodelamiento de la
membrana. Los niveles excesivos de ácidos grasos aumentan la lipogénesis,
elevando así los niveles de diacilglicerol (DAG), Acil-CoA y Triacilglicerol
(TAG). Los niveles elevados de DAG y Acil-CoA activan PKCδ
y PKCθ los cuales inducen un programa que culmina en la activación de
NK-Kβ, el cual induce la producción de
citocinas pro-inflamatorias.
El aumento de lípidos en el retículo endoplasmático
(RE) induce una respuesta de estrés llamada unfolded protein response
(UPR) que conlleva a la producción de especies reactivas de oxígeno
(ROS), que por sí mismas tienen un efecto deletéreo. Las ROS, al igual que TNFα finalmente
activarán a la kinasa c-Jun-N-terminal (JNK), que inducirán la activación de la
proteína activadora-1 (AP-1). JNK y AP-1 tienen un efecto inhibidor sobre PPARγ, lo cual impide su función de diferenciación de
adipocitos, de esta manera aumentando las concentraciones de ácidos grasos en
cada adipocito y con esto, los efectos deletéreos de su exceso. Además de esto,
se induce la síntesis de citocinas pro-inflamatorias como el factor de necrosis
tumoral (TNF-α).
Las altas concentraciones de
ácidos grasos en la sangre tienen la capacidad de unirse y activar al
Toll-Like-receptor-4 (TLR-4), induciendo así la producción de citocinas
pro-inflamatorias, por medio de la activación del NF-Kβ.El TLR-4, la IL-6,
la IL-1B, el TNF- α y la PKC- activan a
dos serinkinasas: el inhibidor de NF-Kβ
(IKK), y a c-JUN NH2-kinasa terminal (JNK), los cuales fosforilan
al IRS en sus residuos se serina,
haciendo que el IR no pueda interactuar con el IRS, desensibilizando de esta
manera la respuesta a la insulina. Además de esto, JNK, IKK y PKC promueven la expresión génica
pro-inflamatoria a través de la activación de AP-1 y NK-Kβ, el cual también
regula a la baja al PPARγ. De esta manera los ácidos grasos pasan
a ser señales intracelulares que activan diversas cascadas cuyo objetivo es
promover la inflamación y la insulinorresistencia Como se puede observar, la
insulinorresistencia tiene su inicio en el tejido adiposo (predominantemente
tejido adiposo visceral) y hace que sean requeridas mayores concentraciones de
insulina para estimular la captación de ácidos grasos por el tejido adiposo. Lo
cual induce una hiperinsulinemia inicial. Además de esto, la inflamación, que también
ha comenzado en el tejido adiposo crea un cambio en el perfil de citocinas que
perpetuará esta condición de insulinorresistencia e inflamación.
